地高辛（digoxin）

1概述

地高辛是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為我國、美國、日本和加拿大等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

地高辛為強心苷類藥物，1954年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市[3]，有正性肌力、減慢心率的作用[4]，常用于治療高血壓、瓣膜性心臟病、先天性心臟病等急性和慢性心功能不全，尤其適用于伴有快速心室率的心房顫動類的心功能不全[5]。地高辛既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄，目前仍是常用的心臟疾病治療藥物之一。對于地高辛用于治療急慢性心力衰竭（心衰），中國指南[6]維持對地高辛的Ⅱa類推薦，美國指南（包括2013年版和2017年更新版）[7]認(rèn)為地高辛可降低射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）患者住院風(fēng)險（Ⅱa，B），而歐洲指南[8]將洋地黃類藥物降為Ⅱb類推薦；對于規(guī)范藥物治療后仍有癥狀的竇性心律HFrEF患者可考慮應(yīng)用（Ⅱb，B）[9-11]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

地高辛口服生物利用度個體差異大，不同廠家的產(chǎn)品也可有較大差異，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意調(diào)整劑量，謹(jǐn)慎替換不同企業(yè)的地高辛。

2.2警示

①任何洋地黃類制劑中毒、室性心動過速、心室顫動、肥厚型梗阻性心肌?。ㄈ舭槭湛s功能不全或心房顫動仍可考慮）、預(yù)激綜合征伴心房顫動或心房撲動者禁用。②低鉀血癥、不完全性房室傳導(dǎo)阻滯、高鈣血癥、甲狀腺功能低下、缺血性心臟病、急性心肌梗死早期、活動性心肌炎、腎功能損害患者慎用。③有嚴(yán)重或完全性房室傳導(dǎo)阻滯且伴正常血鉀者的洋地黃化患者不應(yīng)同時應(yīng)用鉀鹽，但如同時應(yīng)用噻嗪類利尿藥時常須給予鉀鹽，以防止低鉀血癥。應(yīng)用洋地黃患者對電復(fù)律極為敏感，應(yīng)高度警惕。④老年人應(yīng)用時，因肝、腎功能不全，表觀分布容積減小或電解質(zhì)平衡失調(diào)，對本品耐受性低，必須減少劑量。⑤地高辛可通過胎盤，妊娠后期母體用量可能增加，分娩后6周須減量?？膳湃肴橹溉槠趮D女應(yīng)用需權(quán)衡利弊。⑥新生兒對地高辛的耐受性不定，其腎清除減少。早產(chǎn)兒與未成熟兒對本品敏感，劑量需減少，按其不成熟程度而適當(dāng)減小劑量。按體重或體表面積計算，1個月以上嬰兒比成人需用量略大。

2.3治療監(jiān)測

地高辛分布廣泛，能通過血腦屏障，約2/3的地高辛以原形經(jīng)腎臟排出，半衰期（t1/2）為33～36 h[4]。用藥期間應(yīng)注意隨訪檢查心電圖、血壓、心率及心律、血電解質(zhì)（尤其是鉀、鈣和鎂）、腎功能，并進(jìn)行心功能監(jiān)測。

疑有洋地黃中毒時應(yīng)進(jìn)行地高辛血藥濃度測定。明顯的洋地黃中毒通常見于血漿地高辛濃度>2 ng/ml，但是并存低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能減低時，中毒可以發(fā)生于更低的地高辛濃度[12]。因此，地高辛血藥濃度> 2.0～2.5 ng/ml時，應(yīng)警惕地高辛藥物過量或毒性反應(yīng)。

輕度中毒者停用本品并進(jìn)行利尿治療，如有低鉀血癥而腎功能尚好，可給予鉀鹽。由于本品蓄積性小，一般于停藥后1～2 d中毒表現(xiàn)可以消退。發(fā)生促心律失常者可使用如下藥物進(jìn)行處理。①氯化鉀，靜脈滴注，對消除異位心律往往有效。②苯妥英鈉，該藥能與強心苷競爭性爭奪Na+-K+-ATP酶，因而有解毒效應(yīng)。成人用100～200 mg加注射用水20 ml緩慢靜注；如情況不緊急，亦可口服，每次0.1 g，每日3～4次。③利多卡因，對消除室性心律失常有效。成人用50～100 mg加入葡萄糖注射液中靜脈注射，必要時可重復(fù)。④阿托品，對緩慢性心律失常者可用。成人用0.5～2 mg皮下或靜脈注射。心動過緩或完全房室傳導(dǎo)阻滯有發(fā)生阿-斯綜合征的可能時，可植入臨時起搏器。⑤異丙腎上腺素，可以提高緩慢的心率。⑥依地酸鈣鈉（calcium disodium edetate），以其與鈣螯合的作用，也可用于治療洋地黃所致心律失常。⑦地高辛免疫Fab片段，對可能有生命危險的洋地黃中毒可經(jīng)膜濾器靜脈給予該藥，每40 mg地高辛免疫Fab片段，大約可結(jié)合0.6 mg地高辛或洋地黃苷。

2.4相互作用

①導(dǎo)致地高辛血藥濃度增加：奎尼丁能使地高辛的血藥濃度增加1倍，兩藥合用時，應(yīng)減少地高辛用量的30%～50%，否則易發(fā)生中毒，尤其是心臟毒性。其他抗心律失常藥胺碘酮、鈣通道阻滯藥、普羅帕酮等也能提高地高辛血藥濃度。與阿巴卡韋（abacavir）、長春新堿（vincristine）[13-14]、對乙酰氨基酚（acetaminophen）[15]、乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）、乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）、阿卡波糖（acarbose）合用可降低地高辛的排泄率，從而提高其血清水平。與尼群地平共同給藥時發(fā)現(xiàn)地高辛血漿水平升高，可引起副作用[16]。與兩性霉素B、皮質(zhì)激素或失鉀利尿劑如布美他尼（bumetanide）、依他尼酸（ethacrynic acid）等同用時，可引起低血鉀而致洋地黃中毒。②導(dǎo)致地高辛血藥濃度降低：與乙酰唑胺（acetazolamide）合用，可能增加地高辛的排泄率，從而導(dǎo)致其血清水平降低，可能降低療效。與制酸藥（尤其三硅酸鎂）或止瀉吸附藥如白陶土、果膠、考來烯胺（colestyramine）和其他陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶（sulfasalazine）或新霉素、對氨基水楊酸同用時，可抑制洋地黃強心苷吸收而導(dǎo)致強心苷作用減弱。③導(dǎo)致心律失常：與乙酰布洛爾（acebutolol）、乙?；馗咝粒╝cetyldigitoxin digoxin）、鈣鹽注射劑、可卡因泮庫溴胺（pancuronium bromide）、蘿芙木堿、琥珀膽堿（suxamethonium chioride）和維拉帕米合用時可導(dǎo)致心律失常[17]。

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