華法林(warfarin)

1概述

華法林是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為中國、美國、日本和加拿大等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

華法林主要通過抑制維生素K依賴的凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的生成和活化阻斷凝血過程，從而發(fā)揮抗凝作用，臨床上主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞性疾病、心臟瓣膜病、心房顫動等疾病。該藥是我國醫(yī)保用藥，也被列入國家基本藥物目錄[3-4]，并為眾多國內(nèi)外相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R所收載，具有其他藥物不可替代的地位[5-6]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

對于不同企業(yè)生產(chǎn)的華法林制劑，仍應(yīng)謹(jǐn)慎替換或不替換。使用其他華法林類藥品代替，需增加額外的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）監(jiān)測[7]。

2.2警示

以下情況均應(yīng)禁用：①近期曾接受手術(shù)及手術(shù)后3日內(nèi)，接受腦、脊髓及眼科手術(shù)患者；②有凝血功能障礙疾病、出血傾向者；③嚴(yán)重肝、腎疾病患者；④活動性消化性潰瘍患者；⑤各種原因引起的維生素K缺乏癥患者；⑥腦出血及腦動脈瘤患者；⑦組織器官損傷出血者；⑧感染性心內(nèi)膜炎患者；⑨孕婦，因本品易通過胎盤而致畸胎及造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如妊娠早期接受本品，可導(dǎo)致“胎兒華法林綜合征”，即造成胎兒發(fā)育不全畸形乃至死亡，因此，在妊娠早期3個月及后期3個月均應(yīng)禁用本品。

此外，少量華法林可經(jīng)由乳腺分泌進(jìn)入乳汁，哺乳期婦女若每日服本品5～10 mg，其血藥濃度一般可達(dá)0.48～1.8μg/ml，乳汁中的藥物濃度極低，對嬰兒一般無影響，但仍需嚴(yán)密觀察有無出血征象。老年人用量需適當(dāng)減少。

2.3治療監(jiān)測

華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，其劑量必須個體化，對體重低于50 kg、老年或肝功能不全患者，需降低華法林的使用劑量，使INR控制在較低的有效水平（1.8～2.0）[8]。

治療期間需定期以凝血酶原時間（PT）、INR檢測值作為抗凝作用的靶值，并嚴(yán)密觀察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血情況，減少不必要的手術(shù)操作，避免過度勞累和易致?lián)p傷的活動。療程中應(yīng)隨訪檢查PT、大便隱血及尿隱血等指標(biāo)。

2.4相互作用

由于S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍，因此，干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。可抑制S-華法林異構(gòu)體代謝的藥物，如保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等，均可明顯增強(qiáng)華法林對PT的作用；而抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除的藥物，如西咪替丁和奧美拉唑，僅輕度增強(qiáng)華法林對PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，也可增強(qiáng)華法林的抗凝作用。

另一方面，一些可增強(qiáng)肝臟對華法林清除作用的藥物，如巴比妥、利福平、卡馬西平等，均可抑制華法林的抗凝作用。

除了藥物可增強(qiáng)或抑制華法林的抗凝作用，食物也會對其作用產(chǎn)生影響。例如，長期飲酒可增加對華法林的清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產(chǎn)生影響。

食物中的維生素K的含量也會影響華法林的治療效果。而且飲食中攝入的維生素K是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，因此，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入習(xí)慣。當(dāng)維生素K的攝入發(fā)生明顯變化時應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測。建議服用華法林期間維持飲食的正常和均衡，保持相對固定的維生素K攝取量，并避免飲食習(xí)慣的急劇改變，如在短時間內(nèi)攝入大量的綠葉蔬菜[8]。

此外，患者在服用華法林時，應(yīng)避免與非甾體抗炎類藥同時服用，包括環(huán)氧合酶-2選擇性非甾體抗炎類藥和某些抗生素。還應(yīng)避免與抗血小板藥同時服用，除非可以確定用藥后的獲益大于可能的出血危險，如對于急性冠脈綜合征或近期置入支架患者的聯(lián)合用藥[8]。草藥成分對華法林作用的影響也需引起注意。

可增強(qiáng)或降低華法林作用的常見藥物、對華法林作用有影響的草藥和食物等詳見表1。

參考文獻(xiàn)

[1]Haas B，Weber-Lassalle K，F(xiàn)r？tschl R，et al.Is sunitinib a nar‐row therapeutic index drug？—A systematic review and in vi‐tro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J].Regul Toxicol Pharmacol，2016，77：25-34.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-13].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[3]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會.國家基本藥物目錄

（2018年版）[EB/OL].（2018-10-25）[2020-11-13].http：//www.nhc. gov.cn/yaozs/s3582/201810/de12303b26a046e49d725f375fb 31315.shtml.

[4]國家醫(yī)療保障局.國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2019年版）[EB/OL].（2019-08-20）[2020-11-13]. http：//www.nhsa.gov.cn/art/2019/8/20/art_37_1666.html.

[5]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（1）：76-82.

[6]李瑞娟，王珂，陳維紅.某院200例華法林用藥病人抗凝治療現(xiàn)狀的調(diào)查分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019， 17（5）：797-800.

[7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2017：79.

[8]Orion Corporation Orion Pharma.華法林鈉片原研產(chǎn)品說明書[Z].（2016-09）[2020-11-13].