糖尿病與帶狀皰疹相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳征元 杜佳溪 王溢文 李勝男 申文

1徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 221004； 2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科 221002； 3徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科 221002

糖尿病是最常見的慢性非傳染性疾病之一，也是現(xiàn)代社會最主要的公共衛(wèi)生問題。它在各國間均具有較高的患病率，其晚期并發(fā)癥是導(dǎo)致患者致殘率和致死率上升的主要原因。據(jù)研究資料顯示，2017年我國老年人口占總?cè)丝诘?7.3%，預(yù)計(jì)到2050年，我國老年人口比例將超過30%[1]。其中20%以上的老年人是糖尿病患者，45%以上的老年人處于糖尿病前期狀態(tài)[2]。帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染后再激活而引起的感染性皮膚病，常伴有神經(jīng)病理性疼痛。初次感染時(shí)VZV潛伏在感覺神經(jīng)內(nèi)，當(dāng)機(jī)體免疫力下降或受損時(shí)，VZV大量復(fù)制并侵犯感覺神經(jīng)所分布的皮區(qū)，發(fā)生帶狀皰疹[3]。一項(xiàng)關(guān)于帶狀皰疹的大樣本流行病學(xué)資料顯示，≥50歲的中老年人中，帶狀皰疹的發(fā)病率約為32%，其中約15.7%會發(fā)展成帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)[4]。糖尿病和帶狀皰疹均為中老年人的常見疾病，近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者合并帶狀皰疹的患病率正逐漸增加，且臨床相關(guān)癥狀更為嚴(yán)重，治療更為困難，嚴(yán)重影響患者的身心健康。許多研究表明，糖尿病與帶狀皰疹存在一定的相關(guān)性，但具體作用機(jī)制尚不明確。本文對此作一簡要闡述。

1 糖尿病合并帶狀皰疹的臨床流行病學(xué)特征

糖尿病常伴有細(xì)胞免疫功能下降，可能會增加感染風(fēng)險(xiǎn)。長期以來糖尿病被認(rèn)為是金黃色葡萄球菌的易感因素，且與VZV及乙型肝炎病毒感染有關(guān)[5]。以色列一家大型健康維護(hù)組織對22 294例帶狀皰疹患者進(jìn)行巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=1.53，95%CI: 1.44～1.62)[6]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，與非糖尿病者相比，糖尿病患者患帶狀皰疹的發(fā)生率高78%，而PHN患病率高50%。校正性別、年齡及相關(guān)因素后，糖尿病患者帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)較之高45%，患PHN的風(fēng)險(xiǎn)要高18%[7]。在加拿大一項(xiàng)回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者感染VZV的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群明顯增加(RR=2.64，95%CI：2.34～2.99)，且患有糖尿病或其他慢性病的65歲以上女性患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)最高[8]。越來越多的研究證明，糖尿病是帶狀皰疹及PHN的重要危險(xiǎn)因素。

2 糖尿病對帶狀皰疹的影響

2.1 代謝紊亂 糖尿病是由于胰島β細(xì)胞破壞損傷致胰島素分泌不足或其他原因?qū)е乱葝u素敏感性降低所引起[9]。糖尿病患者持續(xù)高血糖可引起多元醇旁路激活，導(dǎo)致細(xì)胞功能損害，從而易發(fā)生VZV感染[10]。目前帶狀皰疹及PHN的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但其疼痛主要由于Aδ、Aβ及C神經(jīng)纖維受損后引起相關(guān)痛覺神經(jīng)元興奮性異常升高或突觸傳遞增強(qiáng)所導(dǎo)致[11]。而瞬時(shí)高血糖可增加小直徑C神經(jīng)纖維的自發(fā)性放電，并與神經(jīng)病理性疼痛增強(qiáng)有關(guān)[12]。吳鶴芬等[13]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PHN患者糖代謝異常明顯增加，且PHN患者合并糖尿病前期時(shí)小纖維神經(jīng)病發(fā)生率增加。HbA1c是評價(jià)血糖控制水平的金標(biāo)準(zhǔn)，Heymann等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于年齡≤45歲的糖尿病患者，HbA1c>8%的個(gè)體發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)高于HbA1c<5%的患者。馮文靜等[14]發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病患者，在急性帶狀皰疹感染期間控制血糖可縮短疼痛時(shí)間及住院天數(shù)。研究顯示，有效控制血糖水平有益于控制帶狀皰疹及PHN的發(fā)展。

2.2 微血管病變 微血管病變是糖尿病的主要并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與多元醇旁路活性增加、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成增加、蛋白激酶C(PKC)激活和氧化應(yīng)激增加等因素相關(guān)。這些危險(xiǎn)因素可損害細(xì)胞功能，使血管通透性增加，促使微血管病變的發(fā)生[15-16]。中國臺灣一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病者相比，糖尿病患者帶狀皰疹的發(fā)生率明顯增加。校正性別、年齡后，患有冠狀動脈疾病(校正后OR=1.21，P<0.001)或微血管病變(校正后OR=1.32，P<0.001)的糖尿病患者帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對照組[17]。Kaiserman等[18]認(rèn)為，糖尿病微血管網(wǎng)絡(luò)受損而導(dǎo)致的神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)可能引起VZV的再激活，從而使帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.3 免疫反應(yīng) 大量研究證明，糖尿病是帶狀皰疹的危險(xiǎn)因素。Okamoto等[19]研究糖尿病患者對于VZV的特異性反應(yīng)，并與健康對照組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者細(xì)胞介導(dǎo)免疫水平顯著低于健康受試者，表明細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對預(yù)防及控制VZV至關(guān)重要。研究者還發(fā)現(xiàn)，兩組患者在體液免疫方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Geerlings和Hoepelman[20]認(rèn)為，糖尿病患者體內(nèi)多形核細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的先天性免疫反應(yīng)(即趨化性、吞噬作用和細(xì)胞殺傷)較健康者低。此外，一些微生物可更好的黏附在高葡萄糖的宿主環(huán)境中，這些有可能是VZV在糖尿病患者中侵襲力更強(qiáng)的原因之一。Li等[21]研究證實(shí)，糖蛋白E在VZV感染及復(fù)制過程中具有重要作用。胰島素降解酶(IDE)是一種介導(dǎo)VZV感染和細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的細(xì)胞受體，可與VZV中糖蛋白E結(jié)合，增加VZV感染的發(fā)生率，該受體可能與糖尿病的發(fā)病有關(guān)。

2.4 降糖藥物 有研究指出，在糖尿病患者中滿意的血糖控制可改善帶狀皰疹的預(yù)后[14]。目前糖尿病患者主要是通過藥物治療來控制血糖水平。Ke等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用二甲雙胍或磺脲類藥物的患者相比，接受胰島素或其他藥物聯(lián)合治療的患者發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.25，95%CI：1.11～1.41，P<0.001)。二肽基肽酶-4(DPP-4)又稱淋巴細(xì)胞表面蛋白CD26，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在體內(nèi)各種類型細(xì)胞中廣泛分布，在糖尿病的發(fā)病過程中具有重要作用[22]。CD26可存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面，可導(dǎo)致細(xì)胞活化和增殖。因此，DPP-4抑制劑對CD26的抑制可能會減弱細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，并降低中性粒細(xì)胞的趨化作用。中國臺灣一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，短期使用DDP-4抑制劑治療糖尿病可顯著增加帶狀皰疹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(校正后HR=2.04，95%CI：1.03～4.04)[23-24]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)是一種天然的DPP-4底物，是干細(xì)胞動員及內(nèi)皮細(xì)胞功能的主要調(diào)節(jié)因子。近期有研究證實(shí)，DDP-4抑制劑(如沙格列汀)可通過SDF-1α增加血管生成細(xì)胞的數(shù)量、逆轉(zhuǎn)促血管生成細(xì)胞的功能障礙、誘導(dǎo)血管生成，該研究表明，DDP-4抑制劑在防治糖尿病相關(guān)心血管事件方面具有重要作用[25]。此外，Heymann等[6]發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病相比，1型糖尿病患者具有更高的帶狀皰疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.86，95%CI：0.66～5.25)。

3 帶狀皰疹對糖尿病的影響

眾多研究表明，糖尿病作為帶狀皰疹及PHN的危險(xiǎn)因素可增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，但較少有研究分析帶狀皰疹對糖尿病的影響。Maoz-Quiles等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制良好的糖尿病患者(HbA1c≤6.5%)在感染帶狀皰疹后，HbA1c水平較前升高。Bosco等[27]指出，PHN患者糖代謝異常發(fā)生率顯著高于健康對照組，該研究表明PHN可能是糖耐量受損的標(biāo)志物。有文獻(xiàn)指出，帶狀皰疹感染可抑制免疫細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致其數(shù)量或功能下降，從而引起自然殺傷細(xì)胞或白細(xì)胞介素-2的下降[28]。趙江波等[29]發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹感染機(jī)體后可引起糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素以及兒茶酚胺水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病患者血糖的持續(xù)升高。帶狀皰疹或PHN患者常伴有嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛，不僅可導(dǎo)致睡眠、工作和生活能力的下降，還會增加抑郁、焦慮等情感障礙的發(fā)病率，嚴(yán)重者甚至可引起患者自殺。這些不良情緒可反射性升高血糖，降低機(jī)體免疫力。此外，與糖尿病患者相比，帶狀皰疹合并糖尿病時(shí)可增加醫(yī)療資源的消耗，加重了社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[26]。

4 糖尿病患者發(fā)生帶狀皰疹的治療

有研究指出，高達(dá)30%的糖尿病患者尚未被診斷出來，因此，可能低估了糖尿病患者中帶狀皰疹的真實(shí)發(fā)病率[7]。目前的指南尚不建議在帶狀皰疹患者中篩查糖尿病，但鑒于帶狀皰疹患者中糖尿病患病率高，可在診斷帶狀皰疹時(shí)復(fù)查血糖水平，用以排除糖尿病。同時(shí)，快速和持續(xù)的血糖控制是預(yù)防病毒感染的最佳措施。由于胰島素的降糖作用迅速，且具有易于調(diào)整劑量及較低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的特性，建議將胰島素作為糖尿病患者活動性帶狀皰疹感染的首選降糖藥物[30]?？共《局委煈?yīng)在確診帶狀皰疹后盡快開始，目前常用的抗病毒藥物包括阿昔洛韋、泛昔洛韋及膦甲酸鈉等?？共《局委熆捎行Эs短病程，減輕疼痛，抑制病毒復(fù)制及促進(jìn)病變愈合。但有研究表明，早期使用抗病毒藥物與PHN的發(fā)展無關(guān)(OR=1.04，95%CI: 0.99～1.46)[31]。目前用于預(yù)防帶狀皰疹的減毒活疫苗已在很多國家批準(zhǔn)使用，該疫苗主要用于50歲以上中老年患者。有文獻(xiàn)指出，應(yīng)用帶狀皰疹疫苗可使帶狀皰疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低61.1%，而使PHN風(fēng)險(xiǎn)降低66.5%[32]。為了更好的降低帶狀皰疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，近期引入了含有VZV糖蛋白E和AS01B佐劑的重組亞單位疫苗。在一項(xiàng)受試者≥50歲的大型隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該疫苗預(yù)防帶狀皰疹的效力可達(dá)97.2%，并且該效力并未隨年齡增加而下降。然而，該研究并未單獨(dú)評估疫苗在糖尿病上的安全性與有效性[33]。Queenan等[8]認(rèn)為，帶狀皰疹疫苗雖不適用于獲得性免疫缺陷或使用免疫抑制藥物的患者，但可考慮在糖尿病患者中接種帶狀皰疹疫苗。

綜上所述，糖尿病和帶狀皰疹作為中老年患者常見的慢性疾病，其相關(guān)性機(jī)制仍有待繼續(xù)研究。通過以上證據(jù)可知，糖尿病常伴有細(xì)胞免疫能力下降，可增加帶狀皰疹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可導(dǎo)致帶狀皰疹疼痛程度加重，增加患有PHN的可能性；而帶狀皰疹也可導(dǎo)致糖尿病患者血糖惡化，影響患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療資源的消耗，加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病合并帶狀皰疹作為主要的公共健康問題，需引起社會極大的關(guān)注，應(yīng)早期預(yù)防、診斷及治療，有必要對干預(yù)措施進(jìn)行臨床、公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)效益的評估，以減輕患帶狀皰疹的糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)。