亨廷頓氏癥的早期發(fā)病

亨廷頓氏癥（HD）是一種罕見(jiàn)的遺傳性腦失調(diào)疾病，它會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力受損，發(fā)病后大約15年就會(huì)死亡。大多數(shù)亨廷頓基因（HTT）致病性突變攜帶者都會(huì)在中年時(shí)出現(xiàn)癥狀，但腦異常可能在此十年前就已出現(xiàn)。巴納特（Barnat）等人描述了HTT基因突變的人類(lèi)胚胎大腦皮層和小鼠胚胎大腦皮層注定會(huì)發(fā)生神經(jīng)元前體異常。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期發(fā)育、疾病的出現(xiàn)以及治療干預(yù)時(shí)機(jī)提供了參考。

HTT的突變導(dǎo)致了連續(xù)DNA三聯(lián)體CAG數(shù)量的增加，CAG負(fù)責(zé)編碼谷氨酰胺。這就導(dǎo)致了亨廷頓蛋白突變體（mHTT）中含有39個(gè)或更多的谷氨酰胺殘基。大多數(shù)受影響的個(gè)體為突變雜合子，在突變的HTT等位基因中平均含有42個(gè)CAG重復(fù)，并且在中年時(shí)發(fā)病。巴納特等人研究的人類(lèi)胚胎的CAG重復(fù)數(shù)均在這個(gè)范圍內(nèi)，不過(guò)，10%的HTT突變體攜帶者有55個(gè)或更多的CAG重復(fù)，并且在青少年期即發(fā)病。因此，CAG重復(fù)序列長(zhǎng)度與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)。

在HTT突變基因攜帶者去世后對(duì)其進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)其大腦中皮質(zhì)和新紋狀體（由人腦中的尾狀核和殼核組成）明顯萎縮。新紋狀體是一個(gè)很大程度上受皮質(zhì)神經(jīng)支配的區(qū)域。在疾病發(fā)生的前十年，大腦成像即可檢測(cè)到大腦皮層變薄的情況。從皮質(zhì)神經(jīng)元到新紋狀體神經(jīng)元投射的缺失導(dǎo)致了疾病早期癥狀的出現(xiàn)，包括輕微的不自主運(yùn)動(dòng)、執(zhí)行功能下降和情緒變化。大多數(shù)HD小鼠模型，包括巴納特等人研究的模型，都在小鼠HTT基因中植入了擴(kuò)增的CAG重復(fù)；但當(dāng)這些老鼠成年后，它們并不會(huì)出現(xiàn)人類(lèi)疾病中常見(jiàn)的嚴(yán)重的神經(jīng)病理學(xué)特征和運(yùn)動(dòng)缺陷。不過(guò)發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)和小鼠HD的一個(gè)共同的神經(jīng)病理學(xué)特征是在皮層和新紋狀體神經(jīng)元的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中存在mHTT聚集物。

巴納特等人發(fā)現(xiàn)，13周大的人類(lèi)胎兒大腦和13.5天大的小鼠胚胎大腦中存在的mHTT破壞了調(diào)控祖細(xì)胞的細(xì)胞核動(dòng)態(tài)遷移這一過(guò)程，并導(dǎo)致神經(jīng)元前體細(xì)胞分化細(xì)胞命運(yùn)的過(guò)早定型。mHTT和其他蛋白被錯(cuò)誤定位，參與異常的蛋白質(zhì)相互作用，最終導(dǎo)致功能障礙。來(lái)自同一HD小鼠模型的胚胎干細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后也表現(xiàn)出“過(guò)早”的神經(jīng)發(fā)生，這是由祖細(xì)胞和神經(jīng)誘導(dǎo)狀態(tài)之間的失衡引起的。如果這種情況發(fā)生在HD患者的整個(gè)神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，它可能會(huì)影響神經(jīng)元密集度和分布，導(dǎo)致腦體積縮小。然而，了解胚胎期和出生后早期的其他事件——包括星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生、突觸的形成和修剪，以及程序化的細(xì)胞死亡——對(duì)于辨別突變的HD基因?qū)θ祟?lèi)大腦皮層形成的影響是必要的。

野生型HTT在發(fā)育中和成年小鼠的大腦中都有表達(dá)，在神經(jīng)元中也有高表達(dá)。該蛋白在出生后2～7天的發(fā)育中的小鼠大腦中達(dá)到最高表達(dá)水平，在這段時(shí)間里，星形膠質(zhì)細(xì)胞遍布大腦皮層，神經(jīng)元開(kāi)始擴(kuò)展分支并形成突觸連接。在這一時(shí)期，研究人員認(rèn)為正是mHTT與其他蛋白質(zhì)的異常相互作用干擾了許多功能，包括膜運(yùn)輸、細(xì)胞骨架依賴(lài)型的突觸囊泡運(yùn)輸以及突觸激活。這些改變了的功能反過(guò)來(lái)會(huì)破壞大腦皮層和其他區(qū)域之間的突觸連接，從而導(dǎo)致疾病。

有研究支持mHTT對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)育的影響。HD基因攜帶者在預(yù)測(cè)的發(fā)病期前幾十年，頭圍和身體質(zhì)量指數(shù)都會(huì)發(fā)生輕微下降。此外，從青少年時(shí)期發(fā)病的HD患者的干細(xì)胞中提取的人皮層神經(jīng)元在神經(jīng)突生長(zhǎng)和激發(fā)動(dòng)作電位方面存在延遲，它們的突觸功能相關(guān)基因表達(dá)水平較低。在巴納特等人使用的相同的HD模型中，年輕的小鼠新紋狀體神經(jīng)元的電生理特性發(fā)生了改變，而較年長(zhǎng)的小鼠則表現(xiàn)出皮質(zhì)體積和厚度的略微減少。

mHTT對(duì)神經(jīng)發(fā)生以及出生后和成年早期大腦發(fā)育的持久影響可以通過(guò)補(bǔ)償性體內(nèi)平衡過(guò)程被阻抑幾十年之久。例如：人類(lèi)HD和小鼠HD的分子通路被激活，以應(yīng)對(duì)HD患者神經(jīng)元中發(fā)生的氧化應(yīng)激和能量代謝的改變；干細(xì)胞似乎在去世后的HD患者大腦尾狀核附近的室管膜下區(qū)域聚集，提示神經(jīng)發(fā)生增加；此外，去世后的HD患者大腦新紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元，其生長(zhǎng)過(guò)程增長(zhǎng)，能夠長(zhǎng)出更多的棘，表明神經(jīng)元具有可塑性。

巴納特等人提供的明確證據(jù)表明，HD中的突變對(duì)人類(lèi)胎兒大腦的皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生有影響，這就引發(fā)了一個(gè)疑問(wèn)：這究竟在多大程度上影響皮質(zhì)功能。目前的主要治療方法是降低HTT及其編碼的突變蛋白的表達(dá)量。但有了這些新發(fā)現(xiàn)，我們有必要去考慮這種降低突變基因表達(dá)的治療方式應(yīng)該在什么時(shí)候開(kāi)始實(shí)施，以及這種治療是否能減輕神經(jīng)發(fā)育早期出現(xiàn)的潛在缺陷。

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