2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能損傷的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

董 雯，崔 淼，劉 奔，倫永志，孫 杰，潘凌鴻

(莆田學(xué)院 藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 莆田 351100)

糖尿病是一種表現(xiàn)為持續(xù)高血糖的常見內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重威脅人類健康和生命。2019年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有4.63億糖尿病患者，并具逐年上升趨勢，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.784億，其中90%以上的糖尿病患者為2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者。 T2DM可以損害身體多種組織與器官，包括腦。T2DM患者存在不同程度的記憶力減退、注意力下降、抽象思維及推理能力下降等認(rèn)知功能損傷癥狀。流行病學(xué)研究表明[1]，患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生率高于沒有糖尿病的人，即與普通人群相比，T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。認(rèn)知功能損傷，包括智力、反應(yīng)速度、靈活性、注意力、知覺、學(xué)習(xí)記憶和執(zhí)行功能等的下降，將嚴(yán)重影響日常生活和生存質(zhì)量。T2DM相關(guān)認(rèn)知功能損傷的病理生理過程復(fù)雜，確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血糖、血管疾病、胰島素抵抗和神經(jīng)炎癥有關(guān)。

1 糖因素

葡萄糖是腦組織最重要的能源物質(zhì)，其濃度的變化影響著腦功能的正常維持。血糖水平異常，神經(jīng)生化物質(zhì)合成分泌發(fā)生改變，引起神經(jīng)元損傷甚至凋亡，使腦組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，特別是馬海部，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。慢性高血糖癥、急性低血糖癥及急性血糖波動幅度的發(fā)生都會導(dǎo)致T2DM患者認(rèn)知功能損傷。

1.1 高血糖癥

高血糖是T2DM發(fā)生認(rèn)知功能損傷的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一，且血糖水平(>15 mmol/L)越高，認(rèn)知損傷越嚴(yán)重。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)是慢性高血糖癥和糖尿病臨床診斷的指標(biāo)，可反映近2-3個月的平均血糖水平[2]。較高的HbA1c水平可能是T2DM患者認(rèn)知能力偏低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。長期慢性高血糖將導(dǎo)致腦部能量代謝障礙，無氧代謝增強(qiáng)，腦組織中酸性代謝產(chǎn)物增加，出現(xiàn)酸中毒，神經(jīng)元缺氧損傷，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可能是T2DM認(rèn)知功能損傷的機(jī)制之一。T2DM高糖狀態(tài)，蛋白質(zhì)、脂肪和糖類發(fā)生非酶促反應(yīng)增加，大量產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)。AGEs對神經(jīng)元有直接毒性作用，也可通過增加β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)生成和聚積，使腦組織出現(xiàn)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)樣病變。血中AGEs 水平升高，將導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的發(fā)生。血糖控制較差的患者，其在記憶力測試中表現(xiàn)較差。通過降糖藥物有效控制T2DM患者的血糖水平，可改善或保護(hù)其認(rèn)知功能。

1.2 低血糖癥

T2DM患者經(jīng)常出現(xiàn)低血糖癥狀，該癥狀出現(xiàn)頻率與認(rèn)知功能損傷發(fā)生率呈正相關(guān)，即嚴(yán)重低血糖癥的反復(fù)發(fā)作將導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。低血糖出現(xiàn)頻率較高是導(dǎo)致T2DM患者認(rèn)知功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。T2DM低血糖頻發(fā)者較血糖值正常者，韋氏成人智力測驗(yàn)和簡易智能精神狀態(tài)量表評分均較低。低血糖(<3 mmol/L)使腦部能量供應(yīng)不足，細(xì)胞代謝異常，神經(jīng)元不可逆性損傷、變性和萎縮，最后累及全腦，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)[4]，頻發(fā)的低血糖致腦組織神經(jīng)網(wǎng)路異常及突觸功能障礙，特別是海馬區(qū)突觸可塑性降低。低血糖狀態(tài)下，海馬區(qū)的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，乙酰膽堿合成和釋放減少，而乙酰膽堿是與認(rèn)知功能密切相關(guān)的物質(zhì)，它的減少將直接導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。因此，低血糖與認(rèn)知功能損傷之間存在相關(guān)性。低血糖會增加T2DM患者認(rèn)知功能損傷和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，如果長期頻發(fā)出現(xiàn)低血糖癥，亦可能增加患者的死亡率。

1.3 血糖波動

血液中的葡萄糖濃度是不穩(wěn)定的，處于最高值和最低值之間變化，即血糖波動。血糖波動一個窄的范圍，即(1.3±0.5)mmol/L是屬于正常；T2DM患者則出現(xiàn)頻繁且大幅度的血糖波動，可達(dá)(5.7±1.6)mmol/L。血糖在高血糖和低血糖水平之間的波動次數(shù)和幅度，是糖代謝紊亂加重的表現(xiàn)，這將增加認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。臨床和動物研究均表明[5]，血糖波動與認(rèn)知功能之間存在直接相關(guān)性，血糖波動程度越大，T2DM患者認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。急性的血糖波動可能會增加Aβ生成和聚積；長期的血糖波動將導(dǎo)致腦萎縮和認(rèn)知功能進(jìn)一步損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)[6]，與恒定高糖培養(yǎng)的細(xì)胞相比，波動性高糖培養(yǎng)的細(xì)胞出現(xiàn)線粒體功能障礙和細(xì)胞中DNA損傷，且凋亡率更高。血糖波動的平均幅度與認(rèn)知功能損傷有關(guān)，而與HbA1c，餐后血糖和空腹血糖無關(guān)。因此在防治T2DM相關(guān)認(rèn)知功能損傷，除了控制血糖，還要注意維持其穩(wěn)定性。

2 T2DM血管并發(fā)癥因素

血管病變是T2DM最主要的并發(fā)癥，特別是發(fā)生在腦部，伴隨疾病整個發(fā)病過程，包括大血管病變和微血管病變。不同T2DM患者血管并發(fā)癥發(fā)生的時間、部位和表現(xiàn)不同，但都使腦血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生損害，腦部功能出現(xiàn)障礙，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。

2.1 大血管病變

T2DM大血管病變的主要病理表現(xiàn)是腦動脈粥樣硬化斑塊形成，動脈內(nèi)膜增厚并鈣化，腦組織處于臨床或亞臨床缺血狀態(tài)。腦動脈硬化可改變腦血流動力學(xué)和能量代謝，腦血流量下降將引起腦部慢性缺血、缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷而致認(rèn)知功能損傷，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶能力減退、思維能力降低、執(zhí)行力下降、運(yùn)動協(xié)調(diào)性變差等。通過頸動脈和股動脈的脈搏波傳導(dǎo)速度進(jìn)行了全面的神經(jīng)心理學(xué)評估，結(jié)果表明T2DM患者在注意/執(zhí)行功能和處理速度方面的表現(xiàn)明顯較差，其認(rèn)知功能出現(xiàn)顯著變化[7]。研究發(fā)現(xiàn)，重度動脈硬化將導(dǎo)致腦部出現(xiàn)多發(fā)性、出血性或局灶性梗死，與T2DM患者發(fā)生血管性癡呆密切相關(guān)。

2.2 微血管病變

T2DM微血管病變主要發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)，視網(wǎng)膜和腎臟，其典型變化為微循環(huán)障礙，主要病理表現(xiàn)是微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，基底膜增厚并有透明樣物質(zhì)沉積，管腔狹窄，管壁塌陷。微小血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變、基底膜增厚和膠原沉積是T2DM相關(guān)認(rèn)知功能損傷發(fā)生的重要原因。T2DM患者發(fā)生微血管病變，血管老化加快，出現(xiàn)損傷及功能障礙，使腦血流量減少，神經(jīng)血管單位功能失調(diào)，致使神經(jīng)元的損傷及凋亡，出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷[8]。通過糖尿病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)[9]，腦部微血管病變早于大血管病變，造模僅僅8周即可致動物認(rèn)知功能損傷。視網(wǎng)膜病變是T2DM微血病變并發(fā)癥最常見的類型。T2DM患者認(rèn)知功能損傷風(fēng)險(xiǎn)隨著其視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度而增加，這為腦微血管病變與T2DM患者加速年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降的相關(guān)性提供了證據(jù)[10]。與沒有視網(wǎng)膜病變的T2DM患者相比，T2DM合并視網(wǎng)膜病變患者的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加了近三倍[11]。

3 胰島素抵抗因素

胰島素是機(jī)體重要的調(diào)節(jié)糖代謝激素，參與維持血糖平衡。腦部的胰島素，特別是海馬區(qū)，除了對代謝的調(diào)節(jié)作用外，還與認(rèn)知功能密切相關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)表明[12]，胰島素與海馬依耐性認(rèn)知行為及中樞系統(tǒng)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)有關(guān)，且可能是導(dǎo)致T2DM相關(guān)認(rèn)知功能損傷、年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降甚至癡呆的重要因素。IR是糖尿病和AD中最相似的病理特征之一。腦部IR表現(xiàn)為腦部胰島素活性和水平降低，特異性胰島素受體敏感性和反應(yīng)性下調(diào)，葡萄糖攝取和利用減少，伴有慢性外周胰島素升高，即代償性高胰島素血癥。IR和高胰島素血癥的T2DM患者表現(xiàn)出較差的認(rèn)知功能，包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算能力。由IR引起的T2DM認(rèn)知功能損傷可能與以下因素有關(guān)。

3.1 胰島素樣生長因子-1

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)對細(xì)胞生長發(fā)育具有促進(jìn)作用，亦可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生。IGF-1結(jié)構(gòu)特征與胰島素相似，可通過受體增強(qiáng)胰島素活性，恢復(fù)胰島素敏感性，參與神經(jīng)保護(hù)，改善認(rèn)知。在T2DM發(fā)病初期，腦中IGF-1表達(dá)有升高趨勢，隨著病程進(jìn)展逐漸下降，即腦部IR時，IGF-1表達(dá)減少。研究發(fā)現(xiàn)[13]，T2DM患者腦部IR及IGF-1抵抗是致其認(rèn)知功能損傷的主要原因。T2DM患者腦中IGF-1水平顯著低于健康受試者，而在注射胰島素后會升高，提示胰島素可能在IGF-1的生物利用度中起決定作用。T2DM認(rèn)知能力損傷患者體內(nèi)的IGF-1 mRNA水平降低，這間接表明其在認(rèn)知功能損傷起重要作用[14]。因此，IGF-1可改善或延緩T2DM患者的認(rèn)知功能損傷。胰島素不足將導(dǎo)致IGF-1表達(dá)下降，使認(rèn)知功能損傷進(jìn)一步發(fā)展。

3.2 Aβ

Aβ是AD老年斑的主要成分，屬于競爭性胰島素抑制劑，可與胰島素受體結(jié)合，激活細(xì)胞凋亡通路，加速神經(jīng)元凋亡，這也是T2DM的主要病理表現(xiàn)之一。Aβ異常增多并聚積提示腦部出現(xiàn)葡萄糖不耐癥和IR，這可能是T2DM與AD的內(nèi)在聯(lián)系[15]。Aβ的合成和分解受到胰島素代謝異常的影響，這間接地引起認(rèn)知功能損傷。胰島素降解酶(insulin degradation enzyme，IDE)是用于降解胰島素的蛋白酶，也是降解Aβ的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)[16]，IDE功能低下可能與高胰島素血癥相關(guān)。T2DM出現(xiàn)的高胰島素血癥使IDE對胰島素的親和力高于Aβ，導(dǎo)致Aβ不能被降解清除，而異常聚積。腦部Aβ的過量聚積將導(dǎo)致AD樣病變的發(fā)生，即老年斑出現(xiàn)、神經(jīng)元變性和認(rèn)知功能損傷。

3.3 Tau蛋白

Tau蛋白是神經(jīng)元中一種重要的細(xì)胞骨架蛋白—微管相關(guān)蛋白，參與胞內(nèi)微管的組裝/拆卸，有利于突起生長和突觸形成，對維持神經(jīng)元功能具有重要作用。正常腦部神經(jīng)元Tau蛋白分子含2-3個磷酸基團(tuán)，當(dāng)Tau蛋白發(fā)生過度磷酸化后，易聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)元的細(xì)胞骨架破壞、神經(jīng)元變性、突觸功能障礙、認(rèn)知功能損傷的一個重要介質(zhì)[17]。腦部胰島素代謝障礙或IR將導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化；神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成是T2DM認(rèn)知功能損傷發(fā)展的重要因素之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)[18]， T2DM腦部的過度磷酸化Tau蛋白是由IGF-1抵抗引起的，有助于T2DM認(rèn)知功能損傷的診斷。

4 炎癥反應(yīng)因素

包括AD在內(nèi)的大多數(shù)慢性神經(jīng)退行性疾病常伴有持續(xù)、慢性、但程度較低的神經(jīng)炎癥。由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的發(fā)生可能早于臨床癥狀的出現(xiàn)，并在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這些被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎性細(xì)胞因子，對神經(jīng)元具有毒性刺激，致神經(jīng)元變性。炎癥是T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷的誘因。與糖尿病相關(guān)的輕度外周炎癥可能會導(dǎo)致代謝失調(diào)，從而影響大腦。腫瘤壞死因子和白介素-1β可能會引發(fā)神經(jīng)炎癥和其他與年齡相關(guān)的慢性炎癥，參與神經(jīng)元功能障礙發(fā)生以及加速神經(jīng)退行性變[19]。此外，在癡呆癥臨床發(fā)作之前，包括抗胰凝乳蛋白酶-α，白介素-6和C反應(yīng)蛋白在內(nèi)的炎癥蛋白在血漿中水平升高，這與認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加和學(xué)習(xí)能力下降有關(guān)。出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的T2DM患者血清中AGEs及其受體(RAGE)增加[20]。RAGE屬于細(xì)胞表面受體免疫球蛋白超家族，它與配體AGEs相互作用，并在血管損傷處引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)，其介導(dǎo)的炎癥機(jī)制在糖尿病并發(fā)認(rèn)知功能損傷癥中起著至關(guān)重要的作用。RAGE也是參與認(rèn)知障礙的重要細(xì)胞信號受體，被認(rèn)為是認(rèn)知功能損傷和T2DM主要并發(fā)癥的潛在標(biāo)志物。因此，血清AGEs水平可以判斷認(rèn)知功能，RAGE是T2DM患者早期認(rèn)知功能下降的預(yù)測因子，甚至是潛在的干預(yù)目標(biāo)。

5 小結(jié)

不斷積累的研究表明，T2DM與認(rèn)知功能損傷和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。血糖、血管疾病、胰島素抵抗和神經(jīng)炎癥是T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。全面認(rèn)知T2DM相關(guān)認(rèn)知功能損傷的發(fā)病機(jī)制，對預(yù)防和治療認(rèn)知障礙有重要意義。通過有效的干預(yù)危險(xiǎn)因素，對T2DM合并認(rèn)知功能損傷進(jìn)行評估和鑒別，也可預(yù)防認(rèn)知功能損傷的進(jìn)一步惡化，同時也對AD的預(yù)防有重要意義。