新發(fā)重大傳染病流行期間臨床研究數(shù)據(jù)治理：挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略

弓孟春 劉 莉 彭 郁 管 音

(南方醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生與健康管理研究院 (南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 (神州數(shù)碼醫(yī)療科技股份有限公司廣州 510000) 廣州 510000) 北京 100080)

鄧光璞 楊 越 楊之洵 母建康 路正鵬 史文釗

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 廣州 510000) (神州數(shù)碼醫(yī)療科技股份有限公司 北京 100080)

朱 宏

(1南方醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生與健康管理研究院 廣州 510000 2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 廣州 510000)

1 引言

全球范圍內(nèi)人類傳染病暴發(fā)事件正逐步增加[1]。近年來全球共同面對(duì)埃博拉病毒、H1N1流感和寨卡病毒等新發(fā)疫情時(shí)，能否迅速開展設(shè)計(jì)縝密的臨床研究是制定有效醫(yī)療對(duì)策、盡快控制疫情擴(kuò)散和預(yù)防未來暴發(fā)的關(guān)鍵因素[2]。傳染病暴發(fā)期間，疫情防控涉及跨機(jī)構(gòu)、跨地區(qū)協(xié)作，因此如何平衡疫情信息披露、數(shù)據(jù)共享和患者隱私保護(hù)是首先應(yīng)注意的問題。開展臨床研究涉及的患者知情同意應(yīng)充分考慮疫情狀況，結(jié)合實(shí)際降低暴露風(fēng)險(xiǎn)和時(shí)間成本。可信的臨床研究結(jié)果有賴于高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，傳染病數(shù)據(jù)更需要考慮數(shù)據(jù)采集完備性和可操作性，以產(chǎn)生更具意義的研究結(jié)果。統(tǒng)計(jì)方案設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合疫情實(shí)際情況，由于短期內(nèi)大量新發(fā)確診病例的出現(xiàn)會(huì)造成醫(yī)務(wù)人員數(shù)量短缺，導(dǎo)致醫(yī)療數(shù)據(jù)質(zhì)量降低，出現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性、溯源性不足等問題，可利用統(tǒng)計(jì)方法學(xué)進(jìn)行彌補(bǔ)。本文依據(jù)臨床研究開展流程，探討傳染病暴發(fā)期間進(jìn)行臨床研究需關(guān)注的4部分內(nèi)容：隱私、倫理、數(shù)據(jù)治理和統(tǒng)計(jì)，結(jié)合國際及國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，尋找解決策略并制定預(yù)案，以應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的重大傳染病暴發(fā)流行。

2 跨機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)共享及患者隱私保護(hù)

2.1 相關(guān)法規(guī)

隨著我國信息技術(shù)與醫(yī)療行業(yè)不斷融合，區(qū)域醫(yī)療大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)構(gòu)建、維護(hù)與發(fā)展逐漸成為跨機(jī)構(gòu)建設(shè)重點(diǎn)。數(shù)據(jù)共享是醫(yī)療數(shù)據(jù)發(fā)展內(nèi)在要求，由于醫(yī)療數(shù)據(jù)特殊性，個(gè)人隱私保護(hù)在數(shù)據(jù)共享時(shí)面臨極大挑戰(zhàn)[3]?！缎畔踩夹g(shù)個(gè)人信息安全規(guī)范》對(duì)個(gè)人數(shù)據(jù)收集、存儲(chǔ)、傳輸及共享等各個(gè)環(huán)節(jié)提出具體要求。該規(guī)范幾乎將所有與醫(yī)療行為相關(guān)而產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都定義為個(gè)人敏感數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)收集個(gè)人敏感信息時(shí)的知情同意，同時(shí)考慮到公眾安全規(guī)定幾項(xiàng)醫(yī)療行業(yè)征得授權(quán)同意的例外情況。這些例外情況必須是與公共安全、公共衛(wèi)生、重大公共利益直接相關(guān)的研究，如果對(duì)外公布研究結(jié)果必須對(duì)個(gè)人隱私數(shù)據(jù)進(jìn)行去標(biāo)識(shí)化處理[4]。數(shù)據(jù)隱私安全是數(shù)據(jù)共享流程中的根本問題。國內(nèi)《傳染病防治法》、《艾滋病防治條例》、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》等均有患者信息保護(hù)相關(guān)條款，是數(shù)據(jù)共享時(shí)傳染病患者隱私保護(hù)的有力支撐[5]。國際上，美國《健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任法案》(Health Insurance Portability and Accountability Act，HIPAA)以及歐盟的《通用數(shù)據(jù)保護(hù)條例》(General Data Protection Regulation，GDPR)都體現(xiàn)出發(fā)達(dá)國家對(duì)個(gè)人隱私保護(hù)的重視[6-7]。

2.2 安全策略

數(shù)據(jù)隱私安全問題離不開信息技術(shù)支持，可通過建立醫(yī)療領(lǐng)域數(shù)字身份驗(yàn)證、數(shù)據(jù)限制訪問信息系統(tǒng)、升級(jí)加密手段等加強(qiáng)對(duì)隱私數(shù)據(jù)保護(hù)。當(dāng)前廣泛應(yīng)用的技術(shù)有：標(biāo)準(zhǔn)加密方法、數(shù)據(jù)失真技術(shù)、基于密碼學(xué)可逆置換算法。另外數(shù)據(jù)共享使用涉及風(fēng)險(xiǎn)再識(shí)別問題，在量化隱私再識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)方面可使用g-distinct分析法，該方法的有效性已經(jīng)在有關(guān)文獻(xiàn)[8]中被驗(yàn)證。當(dāng)前新型冠狀病毒肺炎傳播面廣、潛伏期長，是涉及公共安全的嚴(yán)重事件，根據(jù)《信息安全技術(shù)個(gè)人信息安全規(guī)范》，在保護(hù)患者的同時(shí)有必要對(duì)社會(huì)共享其部分信息[6-7]?；颊甙l(fā)病前后接觸史、活動(dòng)軌跡、就醫(yī)情況等是工作人員尋找傳染源、傳播途徑的關(guān)鍵，有助于保護(hù)更大范圍人群。因此疫情期間保護(hù)患者隱私同時(shí)公布其部分信息是不可避免的。但是在此過程中要明確劃分個(gè)人權(quán)責(zé)，兼顧社會(huì)利益，同時(shí)實(shí)現(xiàn)個(gè)人隱私保護(hù)與公共衛(wèi)生安全的最優(yōu)權(quán)衡。

3 倫理審查與知情同意

3.1 公共衛(wèi)生緊急情況下的倫理審查共識(shí)

在應(yīng)對(duì)疫情過程中，通過臨床研究尋找并驗(yàn)證特定醫(yī)學(xué)防控措施(Medical Counter Measures, MCM，包括診斷技術(shù)、治療藥物及疫苗)的有效性及安全性極為重要。在新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后短時(shí)間內(nèi)多國科學(xué)家發(fā)表針對(duì)新型冠狀病毒感染引起的肺炎病原學(xué)、病例報(bào)道及流行病學(xué)研究[9-11]。各研究所采取的倫理審查辦法各有不同，包括豁免審查和機(jī)構(gòu)審查(Institutional Review Board, IRB)等。已有機(jī)構(gòu)開始申報(bào)某些藥物的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，如Remedisivir[12]。這些研究的倫理審查是保證受試者權(quán)益、確保研究順利進(jìn)行、最大化其疫情防控作用的關(guān)鍵舉措。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)在既往甲型流感病毒、埃博拉病毒流行期間曾對(duì)公共衛(wèi)生緊急情況下開展臨床研究所采用的倫理審查方法組織了多國專家研討，給出相應(yīng)指導(dǎo)意見[13]。公共衛(wèi)生緊急情況下臨床研究應(yīng)遵循的倫理準(zhǔn)則與一般生物醫(yī)學(xué)研究大致相同，不同之處在于：對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)、獲益及信任的評(píng)估存在差異，必須被納入倫理審查過程；研究執(zhí)行機(jī)構(gòu)可靠性和透明性需被高度重視；需要考慮緊急情況下完成標(biāo)準(zhǔn)倫理審查時(shí)間不足。盡管存在一些差異，在各類公共衛(wèi)生緊急情況中，國際及國內(nèi)倫理學(xué)指南所規(guī)定的準(zhǔn)則和價(jià)值觀必須得到體現(xiàn)和遵守。如果需要完成完整的倫理委員會(huì)審查流程，應(yīng)考慮建立審查快速通道，但不應(yīng)縮小審查范圍或降低標(biāo)準(zhǔn)?？焖偻ǖ擂k法包括：調(diào)整倫理委員會(huì)成員面對(duì)面會(huì)議與線上交流時(shí)間比例；使用疾病暴發(fā)前研究方案庫中的方案或其中某些部分，提交后進(jìn)行預(yù)審；成立緊急狀態(tài)下特別倫理審查委員會(huì)，可以是國家級(jí)或地區(qū)級(jí)；無法實(shí)施其他措施情況下，更多依賴事后審查；同時(shí)設(shè)置相應(yīng)措施以核查違規(guī)及不達(dá)標(biāo)的倫理實(shí)踐。

3.2 疫情期間患者知情同意獲取

在傳染病緊急暴發(fā)期間，如何平衡臨床研究開展效率和公眾權(quán)益保障是面臨的主要知情挑戰(zhàn)。臨床試驗(yàn)需要制定和提交詳細(xì)研究方案，獲取入組患者知情同意，響應(yīng)倫理審查委員會(huì)意見，在疫情期間將極大阻礙臨床試驗(yàn)的迅速開展。疫情期間相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)反應(yīng)能力會(huì)降低，阻礙臨床試驗(yàn)開展的靈活性。因此在許多公共衛(wèi)生實(shí)踐中，為應(yīng)對(duì)疫情所進(jìn)行的患者信息和標(biāo)本收集工作可以在沒有知情同意時(shí)開展，但不允許用作其他疾病和將來的研究。美國食品藥品監(jiān)督管理局(The US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)有相應(yīng)條例允許在緊急情況下進(jìn)行研究無需知情同意[14]，但該規(guī)則適用于研究參與者無法授予知情同意的臨床狀況，如重大創(chuàng)傷、心臟驟停等，而不是針對(duì)傳染病緊急響應(yīng)所進(jìn)行的臨床研究。對(duì)于因?yàn)橐咔楸桓綦x或者需要危重護(hù)理的患者而言，知情同意的獲取需要考慮以下幾點(diǎn)：需盡量減少研究人員與受試者接觸時(shí)間，知情同意內(nèi)容簡單易懂；現(xiàn)場執(zhí)行知情同意簽署的人員培訓(xùn)困難，要確保核心內(nèi)容表達(dá)清楚；傳遞紙質(zhì)材料可能導(dǎo)致病原傳播，可考慮電子分發(fā)和簽署；患者可能危重或被隔離，考慮家屬代為簽署。在最小暴露風(fēng)險(xiǎn)和患者負(fù)擔(dān)情況下，讓臨床研究入組患者明確風(fēng)險(xiǎn)和義務(wù)，以保障研究順利開展。

4 數(shù)據(jù)采集方法和基礎(chǔ)設(shè)施

4.1 概述

暴發(fā)性傳染性疾病流行往往涉及多種類型人群，包括城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)、流動(dòng)人口、特殊聚集人群(如游輪、定點(diǎn)隔離人群、監(jiān)獄等)。通過移動(dòng)設(shè)備采集一般人群健康情況信息、利用信息化技術(shù)采集各醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)、借助專業(yè)人員(臨床研究執(zhí)行人員、基層行政人員等)采集特殊人群信息等，都是可行的數(shù)據(jù)采集方式。中心化云平臺(tái)架構(gòu)是疫情緊急情況下合理高效的選擇，適于在多個(gè)醫(yī)院進(jìn)行數(shù)據(jù)共享、整合多種平臺(tái)的開發(fā)環(huán)境，保障多個(gè)地區(qū)病例上報(bào)和協(xié)作分析。云架構(gòu)可以隨著疫情進(jìn)展對(duì)硬件資源進(jìn)行彈性配置，以隨時(shí)響應(yīng)不同數(shù)據(jù)體量、流量、用戶數(shù)量及功能需求。例如在一些疫情防控信息綜合平臺(tái)中[15]，云平臺(tái)架構(gòu)能夠支撐微信平臺(tái)健康人群監(jiān)測數(shù)據(jù)采集及分析、院內(nèi)數(shù)據(jù)整合及分析、抗體實(shí)驗(yàn)室病例上報(bào)、危重癥患者預(yù)警及臨床研究等工作。

4.2 資料完整性

4.2.1 方法 在疫情流行期間資料收集面臨諸多挑戰(zhàn)，體現(xiàn)為不規(guī)范、不及時(shí)或不完整。其中重要資料或數(shù)據(jù)缺失對(duì)于臨床研究影響最大，提高數(shù)據(jù)完整性的方法如下：一是全面收集可獲取的信息。從健康人群使用的系統(tǒng)、院內(nèi)臨床信息系統(tǒng)、公共衛(wèi)生體系信息系統(tǒng)、第3方檢測平臺(tái)系統(tǒng)、媒體輿情監(jiān)測系統(tǒng)等多個(gè)渠道獲取資料，通過個(gè)人主索引進(jìn)行互相關(guān)聯(lián)，建立盡可能全面的個(gè)人信息系統(tǒng)。二是對(duì)于院內(nèi)臨床信息系統(tǒng)中未記錄的重要臨床信息，尋找可能記錄的電子格式，包括醫(yī)生及護(hù)士臨時(shí)記錄的電子文檔、各設(shè)備系統(tǒng)內(nèi)部記錄數(shù)據(jù)及軟件后臺(tái)數(shù)據(jù)庫可讀取數(shù)據(jù)。三是借助人工對(duì)重點(diǎn)人群定向采集信息。例如對(duì)疫情地返鄉(xiāng)人員、隔離點(diǎn)醫(yī)學(xué)觀察人員、發(fā)熱門診就診人員等，可通過疫情期間基層防控體系收集信息，提高個(gè)人信息上報(bào)系統(tǒng)使用率，確保及時(shí)、有效地采集新發(fā)癥狀、體溫、不良情緒等信息。

4.2.2 疾病預(yù)防控制中心相應(yīng)措施 全球各國都有以各級(jí)疾病預(yù)防控制中心(簡稱疾控中心)為數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)構(gòu)建的疫情監(jiān)測系統(tǒng)，在各地衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)信息化水平不一致情況下，保障病例上報(bào)數(shù)據(jù)完整性，對(duì)疫情披露和防控決策十分重要。在上報(bào)過程中應(yīng)采取一些質(zhì)控手段保障數(shù)據(jù)完備性和可溯源，包括：明確數(shù)據(jù)整合日期(與發(fā)病日期、上報(bào)日期等區(qū)分)，在疫情快速發(fā)展時(shí)間窗內(nèi)尤為重要；明確報(bào)告時(shí)間，疾控中心應(yīng)向各地衛(wèi)生機(jī)構(gòu)明確上報(bào)時(shí)間點(diǎn)，防止重復(fù)上報(bào)；明確數(shù)據(jù)來源和上報(bào)形式，上報(bào)數(shù)據(jù)是手工謄錄還是經(jīng)由醫(yī)院信息系統(tǒng)、檢驗(yàn)信息系統(tǒng)自動(dòng)生成，需向各地衛(wèi)生機(jī)構(gòu)明確，統(tǒng)一上報(bào)格式對(duì)于后續(xù)數(shù)據(jù)整理和分析尤為重要；明晰監(jiān)測病例定義，需要監(jiān)測的病例是疑似、確診或者產(chǎn)生結(jié)局(包括轉(zhuǎn)院、治愈、死亡)；定義上報(bào)管轄權(quán)，對(duì)于一些交界地帶的衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)需要明確指定上報(bào)的疾控中心，以免產(chǎn)生重復(fù)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)完備性還可能受到其他因素影響，如可用診斷工具、有效控制措施、公眾對(duì)特定傳染病的認(rèn)識(shí)以及地方公共衛(wèi)生官員可用資源等。

4.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

4.3.1 概述 數(shù)據(jù)完備性保障措施保證疫情數(shù)據(jù)傳輸過程中的真實(shí)度，而標(biāo)準(zhǔn)化則是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理保障可操作性。臨床癥候群總結(jié)可能較快完成，但命名及術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)制定在時(shí)效性上往往滯后，使疾病診斷、疾病分型、病原微生物檢測、臨床藥物研發(fā)等數(shù)據(jù)支撐的相關(guān)臨床研究不夠敏捷，因此需要完善數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)以提高信息可操作性。具有統(tǒng)一臨床術(shù)語體系后，應(yīng)確定對(duì)關(guān)鍵臨床字段標(biāo)準(zhǔn)化處理策略，這需要結(jié)合地方一線衛(wèi)生從業(yè)人員習(xí)慣，將同一概念不同叫法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。對(duì)新確定的病原微生物及由其引發(fā)的臨床癥候群進(jìn)行定名及編碼等標(biāo)準(zhǔn)化工作，對(duì)于公共衛(wèi)生政策制定及執(zhí)行、信息共享及臨床研究具有極其重要的意義，要兼顧因地制宜與國際協(xié)同，也要考慮語言使用習(xí)慣及文化差異等，以科學(xué)的方法和扎實(shí)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。

4.3.2 臨床癥候群命名 中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2020年2月7日發(fā)布的暫定命名中，中文為新型冠狀病毒肺炎，簡稱“新冠肺炎”，英文為Novel Coronavirus Pneumonia (NCP)。這準(zhǔn)確反映了目前中文語境下對(duì)于這一癥候群的最常用描述，有利于我國社會(huì)各行各業(yè)、各年齡段及不同教育水平人群使用，對(duì)于疫情防控指揮、政策宣導(dǎo)貫徹、全民積極應(yīng)對(duì)等各方面具有重大意義。世界衛(wèi)生組織公布其對(duì)于此臨床癥候群的命名為"Coronavirus Disease 2019"，縮寫為"COVID-19"，中文譯法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(學(xué)界推薦為“2019冠狀病毒病”或“2019冠狀病毒疾病”)。該命名依據(jù)各國際組織間的既有共識(shí)，遵循世界衛(wèi)生組織協(xié)調(diào)下全球公共衛(wèi)生工作中對(duì)于疾病相關(guān)命名的常用做法，避免與地理位置、某種動(dòng)物、個(gè)人或者群體相關(guān)聯(lián)，防止名稱使用不準(zhǔn)確或是對(duì)相關(guān)事物“污名化”[16]。該命名規(guī)避對(duì)于肺炎的特定指向，這與目前已發(fā)表的臨床研究中對(duì)于該臨床癥候群的描述是一致的。該疾病存在多個(gè)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，肺外臨床癥狀及嚴(yán)重程度在多項(xiàng)研究中均得到證實(shí)。

4.3.3 臨床癥候群編碼 全球范圍內(nèi)最早對(duì)新型冠狀病毒引起的臨床癥候群進(jìn)行命名和編碼的醫(yī)學(xué)術(shù)語本體系統(tǒng)是SNOMED CT，這也是全球使用最廣泛的臨床術(shù)語本體系統(tǒng)。在疫情暴發(fā)期間，SNOMED CT迅速引入由2019-nCoV(病毒臨時(shí)命名)感染所導(dǎo)致疾病的臨時(shí)命名和編碼，即840539006|Disease caused by 2019 novel coronavirus (disorder)|，在2020年2月13日將病毒臨時(shí)命名2019-nCoV更新為國際病毒分類學(xué)委員會(huì)命名“SARS-CoV-2”，同時(shí)“Disease caused by 2019 novel coronavirus”更新為“COVID-19”，與世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一命名匹配[17]。SNOMED CT在全球近50個(gè)國家用于臨床診療及公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)分析處理，其命名邏輯體現(xiàn)了對(duì)該疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)和各個(gè)國家在整理分析數(shù)據(jù)方面的技術(shù)要求，同時(shí)術(shù)語體系快速迭代也反映出衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在抗擊疫情時(shí)的全球協(xié)作。國際疾病分類編碼 (International Classification of Diseases, ICD)是由世界衛(wèi)生組織負(fù)責(zé)定期維護(hù)發(fā)布的全球通用疾病診斷編碼系統(tǒng)，為全球各國廣泛采用。面對(duì)全球范圍內(nèi)暴發(fā)性的致病因素未明疾病，ICD提供U00-U49作為可選的代碼字段。在疫情等公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)下，快速使用特定編碼可保證在電子系統(tǒng)可用情況下，對(duì)疾病及疾病亞型進(jìn)行正確編碼。2003年WHO緊急公布U04.9作為SARS相關(guān)疾病的分類編碼，2016年發(fā)布U06作為寨卡病毒感染相關(guān)疾病的編碼，作為新型冠狀病毒感染所致的急性呼吸系統(tǒng)疾病，WHO統(tǒng)一發(fā)布其ICD編碼：U07.1。這為準(zhǔn)確、有效整理患者臨床資料、高效分析臨床診療情況和尋找疾病診治規(guī)律、及時(shí)準(zhǔn)確整理及研判疾病流行趨勢等提供重要技術(shù)手段。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)考量

5.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量

當(dāng)缺失數(shù)據(jù)較少時(shí)(如<5%)，可考慮直接刪除有缺失數(shù)據(jù)病例后進(jìn)行分析。當(dāng)缺失數(shù)據(jù)較多時(shí)，可利用多重插補(bǔ)法(Multiple Imputation)來減少數(shù)據(jù)不完整對(duì)最終結(jié)果的影響。根據(jù)國外學(xué)者傳染病研究經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)某變量的數(shù)據(jù)缺失比例<25%時(shí)可用多重插補(bǔ)法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，若缺失比例>25%則不應(yīng)在后續(xù)研究和模型擬合時(shí)考慮該變量[18-19]。多重插補(bǔ)方法基本原理是基于回歸、決策樹、貝葉斯估計(jì)等模型，通過已觀測到的值對(duì)缺失值進(jìn)行預(yù)測。主流醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件(如SAS、R和STATA)都有成熟模塊和函數(shù)來實(shí)現(xiàn)多重插補(bǔ)法，具體步驟可分為3步：通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)建立插補(bǔ)函數(shù)，估計(jì)待插補(bǔ)的值，加上不同偏差，生成多組候選的插補(bǔ)值，與現(xiàn)有數(shù)據(jù)共同組成多個(gè)完整數(shù)據(jù)集；利用每個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行研究計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)分析；評(píng)價(jià)各個(gè)數(shù)據(jù)集結(jié)果，根據(jù)模型評(píng)分選擇最佳補(bǔ)插值。

5.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

5.2.1 選擇偏倚和誤差控制 相比于簡單隨機(jī)，序列改變區(qū)組隨機(jī)化(Permuted Block Randomization)可以更好地對(duì)入組患者進(jìn)行隨機(jī)分組。在區(qū)組時(shí)可分為大小兩組，并對(duì)大組和小組設(shè)置不同的藥物分配比例，避免負(fù)責(zé)發(fā)放藥物的臨床醫(yī)生猜出藥物種類，進(jìn)而有針對(duì)性地將某種藥物交給病情更嚴(yán)重的患者[20]，減小選擇偏倚。在暴發(fā)性傳染病流行期間，高死亡率、間歇性暴發(fā)，最快速度找到有效治療方式的迫切需求等因素都支持略寬松的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)。因此在針對(duì)埃博拉的研究中，美國學(xué)者以雙側(cè)Boschloo 確切檢驗(yàn)(α=0.05)為標(biāo)準(zhǔn)來分析主要結(jié)局變量[21]。相比于傳統(tǒng)的將雙側(cè)一類錯(cuò)誤概率嚴(yán)格設(shè)定為0.05的做法，利用Boschloo確切檢驗(yàn)需要的樣本量更小，更容易實(shí)現(xiàn)。

5.2.2 階段性監(jiān)測 在疾病暴發(fā)前期與療效有關(guān)的數(shù)據(jù)幾乎為零，因此必須對(duì)研究進(jìn)行階段性監(jiān)測來不斷評(píng)價(jià)和預(yù)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以便在發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組有確鑿的危害或療效時(shí)迅速停止試驗(yàn)。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院在埃博拉暴發(fā)期間的研究經(jīng)驗(yàn)[22-23]，兩組比較的階段性監(jiān)測中，如果A組比B組療效更好的貝葉斯后驗(yàn)概率達(dá)到99.9%及以上，即可認(rèn)為A組更優(yōu)而終止試驗(yàn)。在多種藥物比較時(shí)也可在階段性監(jiān)測中排除明確無效的藥物組。若對(duì)照組的死亡人數(shù)超過臨界值，則中止該藥使用，不再將新患者分配至該組，將優(yōu)于其的實(shí)驗(yàn)組視為新對(duì)照組。通過這種方式可以在實(shí)驗(yàn)正式結(jié)束之前停止藥效差的藥物使用，既保證RCT的正常進(jìn)行，又最大化入組患者利益。

6 結(jié)語

截至2020年3月22日在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記的新型冠狀病毒相關(guān)臨床試驗(yàn)多達(dá)509項(xiàng)，而其中以治療為目的臨床試驗(yàn)共有222項(xiàng)[24]。本文分4部分探討傳染病暴發(fā)流行期間臨床研究數(shù)據(jù)治理所面臨的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)措施。隱私保護(hù)方面，跨機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)共享時(shí)要保證患者人口學(xué)信息安全。倫理方面，特殊時(shí)期的“簡化協(xié)議”或快速審查小組來加快批準(zhǔn)傳染病相關(guān)臨床研究。標(biāo)準(zhǔn)化方面，在臨床數(shù)據(jù)收集、處理和分析過程中要保障數(shù)據(jù)完備性，統(tǒng)一癥狀命名，對(duì)關(guān)鍵字段標(biāo)準(zhǔn)化保證數(shù)據(jù)有效分析。統(tǒng)計(jì)方面，方法學(xué)的考量需要盡早納入，以保證結(jié)果真實(shí)、可信。這些隱私、倫理、標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)計(jì)方面的方法學(xué)總結(jié)可在類似傳染病流行再次出現(xiàn)時(shí)為及時(shí)、有效開展臨床研究數(shù)據(jù)治理提供參考。