新型冠狀病毒肺炎疫情下的眼表病毒感染與防治

徐梓銘， 張 青， 陶黎明

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科, 合肥 230601)

2019年12月出現(xiàn)的新型冠狀病毒感染的肺炎疫情，其傳播速度快，引起世界廣泛關(guān)注。2020年2月29日《中國-世界衛(wèi)生組織新型冠狀病毒肺炎(COVID-19) 聯(lián)合考察報告》顯示[1]，眾多的新型冠狀病毒肺炎實驗室確診病例中，典型癥狀和體征除了發(fā)熱、干咳、乏力等，還包括結(jié)膜充血(占0.8%)。我們在關(guān)注不同病毒引起眼表感染的同時，更加注重新型冠狀病毒肺炎與眼科相關(guān)的防治措施。

1 病毒感染的傳播方式

病毒主要通過破損的皮膚、黏膜(眼、呼吸道、消化道或泌尿生殖道)等傳播，但在特定的條件下，病毒也可直接進(jìn)入血液循環(huán)(如輸血、機(jī)械損傷、昆蟲叮咬等)感染機(jī)體。SARS-CoV-2可以通過細(xì)胞膜表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2)受體進(jìn)入細(xì)胞[2]。ACE2廣泛分布于人體各種組織中，在結(jié)膜、角膜中均可表達(dá)[3]，這也為SARS-CoV-2可以通過眼部感染提供了一定的理論依據(jù)。有報道稱[4]，有新型冠狀病毒肺炎患者其最早出現(xiàn)的癥狀是結(jié)膜炎，推測可能是由SARS-CoV-2引起，高度懷疑病毒首先由結(jié)膜侵入，推測該病毒可能通過眼表傳播，為眼科工作的診療和防控敲響警鐘。

2 可感染眼部的相關(guān)病毒

主要有病毒性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎以及產(chǎn)生眼部癥狀或體征的病毒性傳染病。如70型腸道病毒、柯薩奇A24病毒引起的流行性出血性結(jié)膜炎；腺病毒引起的流行性角膜結(jié)膜炎和咽結(jié)膜熱；單純皰疹病毒性結(jié)膜炎、角膜炎；水痘-帶狀皰疹病毒性結(jié)膜炎、角膜炎；牛痘疫苗性結(jié)膜炎；新城雞瘟結(jié)膜炎；傳染性軟疣性瞼結(jié)膜炎；艾滋病患者結(jié)膜炎；麻疹病毒性角結(jié)膜炎等。對部分病毒產(chǎn)生的疫情以及相關(guān)研究進(jìn)行分析，為醫(yī)務(wù)人員和患者提供眼科相關(guān)的防治參考。

2.1 冠狀病毒(Coronavirus， CoV)

目前可感染人的冠狀病毒共有7種，分別是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2。SARS-CoV-2即本次引起肺炎疫情暴發(fā)的新型冠狀病毒。其中，HCoV-229E和HCoV-NL63屬于α屬冠狀病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-HKU1 和MERS-CoV均為β屬冠狀病毒，HCoV-OC43和HCoV-HKU1屬于A亞群，SARS-CoV、SARS-CoV-2屬于B亞群，MERS-CoV屬于C亞群。2003年首次發(fā)現(xiàn)的SARS冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年的中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)，以及2019年底引起肺炎疫情暴發(fā)的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)致死率較其他4種冠狀病毒的高，危害大，病程可迅速進(jìn)展甚至死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，眼淚是傳播SARS-CoV的體液之一，直接接觸患者結(jié)膜表面的不同儀器的使用可能是疾病傳播的途徑和來源[5]。Loon等[6]在新加坡36例SARS疑似患者中收集淚液并進(jìn)行 PCR 檢測，其中3例患者淚液中SARS-CoV呈陽性結(jié)果。馬淮健等[7]對醫(yī)務(wù)人員SARS感染的危險因素進(jìn)行病例對照研究，顯示通過結(jié)膜感染是一條非常重要的感染途徑。SARS-CoV-2有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，基因特征與SARS- CoV 和 MERS-CoV 有明顯區(qū)別。其與2018年在中國東部舟山采集的兩種蝙蝠源性SARS樣冠狀病毒bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21密切相關(guān)(同源性為88%) ，但距SARS-CoV(約79%)和MERS-CoV(約50%)較遠(yuǎn)[8]。根據(jù)目前的證據(jù)，能夠確定SARS-CoV-2可以持續(xù)人傳人。有研究報道[4]，一例全國肺炎專家小組成員感染SARS-CoV-2 ，他提到自己在發(fā)熱門診未采取任何護(hù)目措施，病程中最早出現(xiàn)的癥狀是結(jié)膜炎，因此高度懷疑新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)先經(jīng)結(jié)膜引起眼表感染，再進(jìn)入全身產(chǎn)生其他系統(tǒng)的癥狀和體征。李雪杰等[9]觀察的92例SARS-CoV-2確診患者中，1例患者首發(fā)癥狀為結(jié)膜炎，4例患者并發(fā)結(jié)膜炎。其中以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀者為疫區(qū)醫(yī)務(wù)人員，在行插管操作時未佩戴護(hù)目鏡，3日后首先出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀，但當(dāng)時無呼吸道感染癥狀且胸部CT影像正常，居家隔離同時，用更昔洛韋滴眼液和玻璃酸鈉滴眼液點眼一周后，眼部癥狀基本消失，但出現(xiàn)呼吸道癥狀以及典型新冠肺炎的胸部影像學(xué)表現(xiàn)。以上證據(jù)均顯示，眼部是冠狀病毒的感染入口之一，SARS-CoV-2經(jīng)眼表傳播的可能不容忽視，做好眼部防護(hù)是防控新型冠狀病毒肺炎必不可少的措施。

2.2 禽流感病毒(Avian influenza virus， AIV)

AIV已給人類帶來了多次災(zāi)難，眼睛是AIV感染機(jī)體的入口之一，導(dǎo)致結(jié)膜炎等病變。禽流感結(jié)膜炎疑似病例應(yīng)該具備如下條件[10]：1)在禽流感流行期間有與家禽或患者的接觸史；2)表現(xiàn)為下列癥狀的兩項(括號內(nèi)表示該癥狀的出現(xiàn)率)：眼睛紅(92%)、 腫(62%)、流淚(75%)、癢(56%)、痛(30%)、畏光(31%)和流膿液(46%)。在符合上述臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，如果PCR或病毒分離培養(yǎng)任一項實驗陽性，均可確診為禽流感結(jié)膜炎。研究表明[10]，只有H7和H5亞型可以通過眼睛引起嚴(yán)重的全身感染，角結(jié)膜上豐富的α-2，3-唾液酸糖苷(硅酸)受體以及H7亞型能特異性激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與該流感病毒眼嗜性有關(guān)。所以在流感流行期間，應(yīng)將禽流感病毒結(jié)膜炎作為一種鑒別診斷，同時應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的眼睛的防護(hù)。另外，高致病性禽流感(H7N7)可引起人類結(jié)膜炎[11]。H1N1流感病毒是一種新型的人傳人病毒，該流感病毒可引起出血性濾泡性結(jié)膜炎[12]。

2.3 人類獲得性免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus， HIV)

HIV感染的患者[13-15]，有感染引起視網(wǎng)膜炎的，眼底表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周邊部血管閉塞, 后極部視網(wǎng)膜微血管瘤、斑片狀出血、棉絮斑、血眼屏障破壞；也有引起巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎, 邊緣顆粒狀,眼底為視網(wǎng)膜廣泛變白, 大片狀出血、大量黃白色滲出等免疫性損傷；或引起全葡萄膜炎, 表現(xiàn)為前段虹膜睫狀體炎, 瞳孔模樣滲出, 玻璃體內(nèi)可見大量炎性顆粒, 視網(wǎng)膜血管迂曲擴(kuò)張, 視盤境界不清。

2.4 寨卡病毒(Zika virus， ZIKV)

ZIKV是一種由蚊子傳播的黃病毒，在巴西暴發(fā)與先天性小頭癥有關(guān)，在美洲引發(fā)了一場公共衛(wèi)生緊急事件。ZIKV能有效地逃避先天免疫防御是導(dǎo)致病毒感染的關(guān)鍵因素，ZIKV可以逃避母體、胎盤和胎兒的先天免疫防御，進(jìn)入胎兒大腦的核心。ZIKV也可以通過血液/視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入眼睛[16]。

2.5 拉薩病毒(Lassa virus， LASV)

LASV是西非特有的一種出血熱病毒，可引起急性疾病患者的結(jié)膜炎。動物實驗表明[17]，結(jié)膜炎的發(fā)生與睫狀體、虹膜及球結(jié)膜和角膜周圍血管內(nèi)的T淋巴細(xì)胞浸潤和角膜周圍新血管的形成有關(guān)。

2.6 埃博拉病毒病(Ebola virus disease, EVD)

2014—2016年西非EVD爆發(fā)，數(shù)千名EVD幸存者開始出現(xiàn)系統(tǒng)性疾病，除全身性關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和腹痛外，眼部留下后遺癥：患者還出現(xiàn)葡萄膜炎，導(dǎo)致眼痛、發(fā)紅和視力喪失等炎癥性眼病[18]。

2.7 登革熱病毒(Dengue virus， DENV)

DENV感染與眼部感染表現(xiàn)密切相關(guān)，動物實驗表明[19]，血液或大腦中的DENV可以感染眼睛并刺激先天性免疫反應(yīng)，感染的特點是導(dǎo)致眼內(nèi)CD8和IFN-γmRNA表達(dá)增加，但不誘導(dǎo)IFN-γ和TNF-α表達(dá)。

2.8 HTLV-1(Human T-cell leukemia virus type 1)

HTLV-1[20]感染全球約有2000萬人，該病毒可導(dǎo)致成人T細(xì)胞白血病、HTLV-1相關(guān)性脊髓病，HTLV-1感染眼部，可以誘發(fā)葡萄膜炎。

2.9 柯薩奇病毒A24(Coxsackievirus A24, CV-A24)

CV-A24最初與人類疾病無關(guān)，但在1970年出現(xiàn)了一種致病性“變種”(CV-A24v)，最初，這種變種只在東南亞傳播，但后來在全世界傳播。CV-A24v同時可引起一種痛苦的傳染性眼?。杭毙猿鲅越Y(jié)膜炎(Acute hemorrhagic conjunctivitis， AHC)，CV-A24v導(dǎo)致了許多地區(qū)AHC暴發(fā)和兩次大流行[21]。

3 治療

對于SARS-CoV-2感染引起的病毒性結(jié)膜炎，目前尚無有效治療方法，也缺乏統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，可以參考美國結(jié)膜炎診療指南[22]，對可能存在的眼表SARS-CoV-2感染進(jìn)行局部對癥治療，如0.4%聚維酮碘治療腺病毒性結(jié)膜炎；0.15%更昔洛韋凝膠治療單純皰疹病毒性結(jié)膜炎；避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物；冷敷、人工淚液、局部抗組胺藥、局部糖皮質(zhì)激素可用于緩解癥狀，密切隨訪以免發(fā)生不良反應(yīng)。同時不應(yīng)忽視SARS-CoV-2的全身治療，重視患者的有效隔離、充分休息、合理氧療等。中西醫(yī)結(jié)合已經(jīng)顯示其可有效地改善癥狀，提高療效，降低病死率等。應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，辨證論治，以對癥治療和支持治療為主，提高患者的免疫力。建議選擇國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)》中推薦的抗病毒方案，試用α-干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾等抗病毒藥物的對應(yīng)眼科制劑治療。

4 防護(hù)措施

SARS-CoV-2對紫外線和熱敏感， 56 ℃、30 min、75%乙醇、含氯消毒劑、乙醚、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒。病毒的理化特性和傳播途徑可以指導(dǎo)我們開展有效的防控措施，少聚集，戴口罩，勤洗手，避免用手揉眼，有條件時使用護(hù)目鏡；注意休息，避免過度疲勞，室內(nèi)保持良好通風(fēng)條件。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防原則，根據(jù)醫(yī)療操作可能的傳播風(fēng)險做好個人防護(hù)和環(huán)境管理，降低醫(yī)院感染發(fā)生風(fēng)險[23]。諸多證據(jù)顯示，眼睛是SARS-CoV-2入侵而引起呼吸道或其他系統(tǒng)感染的門戶之一。眼科醫(yī)務(wù)人員屬于高危暴露人群，需要根據(jù)不同暴露風(fēng)險，采用適宜的個人防護(hù)，對于疫區(qū)門診醫(yī)務(wù)人員建議行二級防護(hù)，必要時采用三級防護(hù)，手術(shù)人員建議采取三級防護(hù)[24]。

5 總結(jié)

目前臨床關(guān)注的主要是重要臟器的病變，對眼部關(guān)注較少，所以現(xiàn)有報道0.8%結(jié)膜充血病例[1]，實際可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這個比例；要正確區(qū)分普通感冒、流行性感冒和新型冠狀病毒感染3個概念，這3種疾病均有可能引發(fā)眼部病變，但3者的發(fā)病癥狀是有區(qū)別的。

病毒性結(jié)膜炎由病毒感染引起的，發(fā)病者常有結(jié)膜炎患者或上呼吸道感染患者接觸史。新型冠狀病毒可以通過結(jié)膜感染，但并不意味著疫情下一出現(xiàn)眼部癥狀就懷疑新型冠狀病毒感染，要結(jié)合流行病學(xué)史、呼吸系統(tǒng)癥狀與體征、影像學(xué)特征以及實驗室檢查等進(jìn)行綜合評估。

病毒性結(jié)膜炎流行程度和危害性很高，常見的病毒性結(jié)膜炎還是以腺病毒和腸道病毒感染為多，但此次肺炎疫情下SARS-CoV-2引起的病毒性結(jié)膜炎不容忽視。從目前確診病例的發(fā)病情況看，新型冠狀病毒主要侵犯呼吸系統(tǒng)，涉及眼部的報道并不多，導(dǎo)致的結(jié)膜炎為散發(fā)病例，我們對新型冠狀病毒能引起怎樣的眼表感染以及能產(chǎn)生哪些癥狀尚不十分清楚，有待進(jìn)一步收集證據(jù)進(jìn)行研究。

病毒性結(jié)膜炎目前尚無有效治療方法，由于病例數(shù)較少，新型冠狀病毒肺炎疫情下的眼表病毒感染可以借助以往治療病毒性結(jié)膜炎的經(jīng)驗進(jìn)行局部點眼對癥治療。針對SARS-CoV-2引起的病毒性結(jié)膜炎，更規(guī)范的眼科治療措施。

疫情下眼科醫(yī)務(wù)人員屬于高危人群，醫(yī)務(wù)人員在診療過程中不僅要進(jìn)行呼吸道防護(hù)，更要注意使用護(hù)目鏡。新型冠狀病毒可以通過結(jié)膜傳播，眼睛是潛在的病毒入侵門戶，我們要重視眼部防護(hù)，選擇科學(xué)有效的防控措施。