TACE聯(lián)合圍術(shù)期連續(xù)服用索拉菲尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的安全性探討

杜帥 鄧毅磊 趙龍栓

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 鄭州 450052

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)最普遍的惡性腫瘤之一，也是我國(guó)第4位常見(jiàn)的惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[1]。而肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌的85%～90%，早期診斷率低，確診時(shí)多已至中晚期[2]。對(duì)于中晚期已失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的HCC患者，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合索拉菲尼治療已被證實(shí)為最佳治療方案，但二者聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)尚無(wú)定論。國(guó)內(nèi)外推薦的治療方案有三種。(1)序貫治療:TACE治療后待肝功能或疾病惡化再服用索拉菲尼。(2)間斷治療：兩次TACE治療間歇期間服用索拉菲尼。(3)連續(xù)治療：TACE聯(lián)合索拉菲尼服用，無(wú)間歇期[3]。日本最新TACTICS研究選用的方案為每次TACE治療前2 d和治療后3 d中斷索拉菲尼，目的是維持器官功能，以免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。但其忽略了TACE后24 h內(nèi)VEGF便可顯著升高，從而誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，促進(jìn)殘余腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而索拉菲尼的清除半衰期為25～48 h，給藥7 d后血藥濃度才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，從而最大程度抑制VEGF的升高。如圍術(shù)期停用索拉菲尼，會(huì)導(dǎo)致一段時(shí)間內(nèi)VEGF逐漸升高而增加術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性。因此，理論上TACE聯(lián)合圍術(shù)期連續(xù)服用索拉菲尼可帶來(lái)最佳療效，但是否會(huì)引起不良反應(yīng)的疊加而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，需臨床進(jìn)行探討。選取2017-01—2019-01間我院收治的220例中晚期HCC患者，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討TACE聯(lián)合圍術(shù)期連續(xù)服用索拉菲尼的安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料本組220例患者均依據(jù)2017版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范確診。BCLC分期B期～C期，中國(guó)肝癌分期Ⅱ期～Ⅲ期。肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)～B級(jí)。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀況評(píng)分≤2分。未合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重腎功能及凝血功能障礙。均由同一組醫(yī)生行TACE及相關(guān)治療?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。根據(jù)圍術(shù)期是否連續(xù)服用索拉菲尼分為對(duì)照組(162例)和觀察組(58例)，2組患者的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見(jiàn)表1。

1.2治療方法對(duì)照組實(shí)施TACE：采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈插管引入導(dǎo)管，選擇性腹腔動(dòng)脈及超選擇性肝動(dòng)脈造影，確定腫瘤供應(yīng)血管后經(jīng)微導(dǎo)管推注奧沙利鉑100 mg、雷替曲塞2 mg水溶液行局部灌注化療。后使用超液態(tài)碘化油10 mL與雷替曲塞2 mg水溶液行化療栓塞術(shù)，并使用150～350 μmPVA顆粒鞏固栓塞。觀察組：于TACE治療前至少1周至TACE治療后至少3 d，早晚各口服索拉菲尼400 mg。TACE術(shù)后2組均常規(guī)使用相同廠家及相同劑量的抗生素、保肝、護(hù)胃、止吐藥物。

1.3觀察指標(biāo)TACE術(shù)前2 d及術(shù)后第3天的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及發(fā)熱、腹痛、上消化道出血和術(shù)后3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括淋巴細(xì)胞(Lymph)、中性粒細(xì)胞(Neut)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)。

表1 2組患者的基線資料比較

注：血液學(xué)檢查標(biāo)本來(lái)源于TACE術(shù)前2天。中國(guó)肝癌分期參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中的肝癌臨床分期，并將Ⅱa期及Ⅱb期統(tǒng)計(jì)為Ⅱ期，將Ⅲa期及Ⅲb期統(tǒng)計(jì)為Ⅲ期

2 結(jié)果

220例患者均完成相關(guān)治療并順利出院。2組患者TACE術(shù)后Lymph、Neut、PLT等各指標(biāo)水平，以及發(fā)熱、腹痛、上消化道出血和3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者TACE治療后各指標(biāo)水平比較

注：血液學(xué)檢查標(biāo)本來(lái)源于TACE術(shù)后第3天

3 討論

HCC是常見(jiàn)的、惡性程度極高、預(yù)后較差的惡性腫瘤，其發(fā)病受環(huán)境和飲食雙重因素影響，是多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程。流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究資料表明，乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、黃曲霉毒素(Aflatoxins，AFs)、藍(lán)藻毒素等都與肝癌發(fā)病相關(guān)[4]。由于HCC起病隱匿、早期診斷率低，臨床確診的患者多已至中晚期，大多喪失行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[5]，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)TACE聯(lián)合索拉菲尼治療是最佳的治療方案。

HCC是起源于肝細(xì)胞的富血供惡性腫瘤，90%血供來(lái)自肝動(dòng)脈，TACE便是經(jīng)皮將導(dǎo)管超選擇插管至肝癌的供血?jiǎng)用}內(nèi)，將帶有化療藥物的碘化油乳劑對(duì)肝癌供血?jiǎng)用}末梢進(jìn)行栓塞，以期達(dá)到“餓死”腫瘤的目的[6]。目前已廣泛應(yīng)用于無(wú)法手術(shù)切除的肝癌、肝癌術(shù)后的預(yù)防性治療、肝癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)、肝癌手術(shù)前的減瘤治療等，有效延長(zhǎng)了患者的總生存時(shí)間。但基于其治療原理，可能會(huì)引起術(shù)后感染(如肝膿腫、膽汁瘤等)、肝腎功能受損乃至衰竭、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。同時(shí)，TACE治療會(huì)不可避免導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，誘導(dǎo)VEGF等促血管因子分泌增加、腫瘤新生血管生成，促進(jìn)殘余腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此其遠(yuǎn)期療效不甚理想[7]。

索拉菲尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，由德國(guó)拜耳制藥公司研制，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[8]。2009年8月正式用于我國(guó)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期肝癌患者。多項(xiàng)研究證實(shí)對(duì)術(shù)后病理提示MVI陽(yáng)性的患者也有減少早期復(fù)發(fā)及延長(zhǎng)總生存期的效果，但同樣可能會(huì)帶來(lái)肝腎功能損害、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓、手足部皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)。

索拉菲尼能夠?qū)筎ACE導(dǎo)致VEGF濃度升高帶來(lái)的新生血管生成，發(fā)揮協(xié)同抑制腫瘤的作用，理論上能夠完美配合，但有可能發(fā)生不良反應(yīng)的累積，從而導(dǎo)致比較嚴(yán)重的后果。關(guān)于TACE與索拉菲尼聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)。Kudo等[9]認(rèn)為由于TACE后血清中VEGF水平明顯升高，所以TACE術(shù)前或術(shù)后應(yīng)盡快服用索拉菲尼，并建議連續(xù)使用，無(wú)間歇期。而Chao等[10]認(rèn)為TACE治療前后應(yīng)暫停索拉菲尼的服用以減少藥物不良反應(yīng)，從而獲得更高療效。有研究證實(shí)TACE后24 h內(nèi)VEGF便可顯著升高[11]，而索拉菲尼的清除半衰期為25～48 h，給藥7 d血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，因此理論上在TACE術(shù)前至少1周開(kāi)始服藥并一直維持至TACE術(shù)后可使血藥濃度達(dá)到最為穩(wěn)定，可以最大限度抑制VEGF的升高，達(dá)到最好的治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合圍術(shù)期連續(xù)服用索拉菲尼較單純行TACE并不會(huì)增加肝腎功能的損害、骨髓抑制及嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，具有較高的安全性，可能與TACE術(shù)后使用抗生素、保肝、護(hù)胃、止吐等藥物有關(guān)。說(shuō)明TACE聯(lián)合圍術(shù)期連續(xù)服用索拉菲尼治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)可以使用藥物進(jìn)行預(yù)防和治療。因此，針對(duì)中晚期HCC需行TACE聯(lián)合索拉菲尼治療的患者，最佳聯(lián)合治療方案應(yīng)為TACE術(shù)前至少1周開(kāi)始服用索拉菲尼且持續(xù)至術(shù)后，中間無(wú)間歇期。

由于本研究屬于回顧性分析，納入患者數(shù)量有限，因此還有待于進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入分析。