中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)胰腺腺癌根治術(shù)后患者的預(yù)后評(píng)估

張鳳萍 高志強(qiáng) 陳德華 馬雪松 申鵬程 唐哲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 鄭州 450052

胰腺癌預(yù)后差、易轉(zhuǎn)移、免疫耐受差, 在所有主要癌癥中病死率最高，幾乎與患病率相等。其中胰腺腺癌占其病理類型中的 85%，根治性手術(shù)治療仍是延長患者生存時(shí)間的主要手段[1-2]。同時(shí)胰腺癌預(yù)后的指標(biāo)也成了臨床關(guān)注的對(duì)象。隨著分子病理學(xué)的進(jìn)展，已經(jīng)有大量的分子指標(biāo)被建議用來預(yù)測胰腺癌的預(yù)后[3-5]。然而，由于昂貴的費(fèi)用、有限的技術(shù)條件，這些分子標(biāo)記物并沒有得到廣泛的應(yīng)用。因此，尋找方便、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的生物標(biāo)志物是十分必要的。越來越多的證據(jù)表明，炎癥細(xì)胞可以通過全身炎癥活化作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增值、轉(zhuǎn)移，而因此被用來預(yù)測腫瘤預(yù)后[6-8]。一些系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)已經(jīng)被研究用來預(yù)測各種腫瘤的預(yù)后，比如 C 反應(yīng)蛋白(CRP)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比(NLR)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比(PLR)等[9-10]。其中NLR 被認(rèn)為是預(yù)測腫瘤預(yù)后極有價(jià)值的指標(biāo)[11-13]，如肺癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等。但對(duì)于胰腺癌預(yù)后估計(jì)價(jià)值的研究比較少。因此，我們以此為背景研究 NLR 對(duì)胰腺腺癌根治術(shù)后患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料收集 2012-06—2015-06 間我院肝膽胰外科行胰腺癌根治術(shù)的 256 例胰腺癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料保存完整。(2)術(shù)前未行放化療等其他輔助治療。(3)血常規(guī)結(jié)果為入院1周內(nèi)抽血結(jié)果。(4)手術(shù)方式為標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌根治術(shù)，術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果經(jīng)3位以上病理科醫(yī)師確診為胰腺腺癌且切緣干凈無殘留。(5)排除術(shù)后因非腫瘤因素致死者。篩選后共納入本研究77例患者，其中男51例、女26例；年齡30～81歲，平均60.96歲。胰頭癌60例，胰體尾17例。AJCCⅠ期46例，Ⅱ期31例。

1.2手術(shù)方式60例胰頭癌患者均由我院肝膽胰外科醫(yī)生行胰十二指腸切除術(shù)。17例胰體尾癌患者行胰腺體尾部切除+脾臟切除術(shù)。21例患者術(shù)后進(jìn)行輔助性化療。

1.3分組方法患者入院1周內(nèi)均抽血查血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)外周血血常規(guī)結(jié)果，采用公式：NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)，計(jì)算出NLR值。出院后采取門診或住院復(fù)查、電話等方式隨訪。復(fù)查內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功能、血清腫瘤標(biāo)志物、腹部超聲、胸腹部CT等檢查。術(shù)后第1年第1次復(fù)查時(shí)間為出院1個(gè)月時(shí)，以后每3個(gè)月隨訪1次。第2年每4個(gè)月隨訪1次，第3年以后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪截止時(shí)間至2018-06-30，以術(shù)后第1天至患者死亡日或隨訪截至日為生存時(shí)間。以NLR的中位數(shù)2.63作為截點(diǎn)分組。將77例患者分為高低2組，NLR>2.63為高NLR組(38例)，NLR≤2.63為低NLR組(39例)。經(jīng)采用χ2檢驗(yàn)及Fisher的精確檢驗(yàn)比較2組患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤分化程度、病理分期、術(shù)前CA19-9水平、術(shù)后化療與否均無明顯差異(P>0.05)，見表1。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。一般資料分析采用卡方檢驗(yàn)及Fisher的精確檢驗(yàn)，行Logistic單因素回歸分析。對(duì)預(yù)后影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素代入COX回歸模型行多因素分析。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1NLR與術(shù)后第1年、第3年生存率的分析采用Kaplan—Meier法計(jì)算2組患者術(shù)后第1年、第3年生存函數(shù)曲線。高NLR組術(shù)后第1年、3年的生存率分別為65.7%、11.4%，低NLR組術(shù)后第1年、第3年的生存率分別為89.2%、40.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

2.2單因素、多因素與生存時(shí)間的分析情況將患者臨床病理資料分別行Logistic單因素回歸分析提示：NLR是術(shù)后第1年生存率的獨(dú)立影響因素；腫瘤分化程度、術(shù)前CA19-9水平、NLR水平、術(shù)后化療情況與患者術(shù)后3 a生存率有關(guān)(P<0.05)。將預(yù)后影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素代入COX模型行多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前NLR水平、術(shù)后化療情況為患者術(shù)后3 a生存率的獨(dú)立影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、表3。

表1 2組患者一般資料

圖1 術(shù)后生存率曲線(單位：月)

表2 一般臨床病例特征與患者術(shù)后生存率的單因素分析

表3 影響患者術(shù)后生存率的多因素分析

3 討論

盡管胰腺癌通常在晚期被發(fā)現(xiàn)，只有不到20%的患者有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)治療，但手術(shù)治療仍是胰腺癌患者綜合治療的基礎(chǔ)且標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是胰腺癌患者根治性手術(shù)的首選方案[14]。雖然許多因素均可能影響癌癥的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后，但近些年來慢性因素被認(rèn)為是其中的主要因素，在癌癥的各個(gè)過程中扮演著越來越重要的角色[15]。大量的國內(nèi)外研究認(rèn)為NLR與許多實(shí)體腫瘤預(yù)后不良有關(guān)[16]。

本文中NLR的最佳臨界點(diǎn)問題一直有很大的爭議：有報(bào)道指出NLR的最佳臨界點(diǎn)在2～5[17-18]；也有文獻(xiàn)在研究1 a生存率時(shí)通過ROC曲線取值或通過中位數(shù)取值兩種，考慮本研究需要研究術(shù)后第1年、3年的生存率。若通過ROC線取值會(huì)造成兩個(gè)不同的臨界值分組，因此我們選擇中位數(shù)2.63來分組。通過對(duì)術(shù)后第1年及3年的生存率分析，發(fā)現(xiàn)NLR不僅對(duì)術(shù)后第1年生存率有影響，而且是患者術(shù)后3 a生存率的獨(dú)立影響因素。NLR可能是胰腺腺癌及其他腫瘤的另一個(gè)潛在有用的生物標(biāo)志物，除了短期生存結(jié)果外，NLR可能還包括識(shí)別術(shù)后遠(yuǎn)期生存的患者。另外，多因素分析提示患者術(shù)前NLR及術(shù)后化療均是其影響因素。目前有大量文獻(xiàn)報(bào)道胰腺癌術(shù)后化療對(duì)生存的影響，與我們的結(jié)論基本一致。但是本研究對(duì)化療患者的化療方案、化療療程未做詳細(xì)分析，其是否也會(huì)對(duì)患者術(shù)后生存有影響，有待更深一步的研究。

胰腺癌是侵襲性疾病，即便手術(shù)切除后也有很高的復(fù)發(fā)率和病死率。NLR是一種比較容易得到的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，無需額外昂貴的實(shí)驗(yàn)室檢測就可以得到。因此，其價(jià)值應(yīng)由各學(xué)科聯(lián)合研究，并與其他預(yù)后信息進(jìn)一步結(jié)合，以指導(dǎo)臨床制訂更加合理的治療方案。本研究為單中心回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；另外，樣本量有限，仍需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究來證實(shí)NLR對(duì)胰腺癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存率的影響。