做生命科學(xué)研究的鋪路石
——記昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院季維智院士

鄒學(xué)潤(rùn)，黃 晴，張恒榮

（云南省科技廳科技宣傳教育中心，云南 昆明 650051）

0 引言

2019年11月18日，2019年度何梁何利基金頒獎(jiǎng)，昆明理工大學(xué)季維智院士因其在生命科學(xué)的巨大成就獲“科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)”。此前，他在優(yōu)化非人靈長(zhǎng)類體外研究技術(shù)體系，優(yōu)化靈長(zhǎng)類干細(xì)胞分離、規(guī)?；囵B(yǎng)技術(shù)體系，創(chuàng)制多種復(fù)雜疾病靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型等取得的一系列成就多次震驚了世界。

“目前的這個(gè)體外培養(yǎng)體系，只能支撐猴胚胎體外培養(yǎng)到20 天?！?在位于呈貢的昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院里，季維智院士“遺憾”地對(duì)前來(lái)采訪的記者說(shuō)：“如果時(shí)間能再長(zhǎng)，就意味著可以體外生產(chǎn)‘人造器官’?！?/p>

35年與猴子相伴，專注靈長(zhǎng)類生殖生物學(xué)研究，成果卓越——季維智以“縱有疾風(fēng)起，人生不言棄”來(lái)形容自己的科研生涯。

1 破解“天機(jī)”，構(gòu)建生命科學(xué)新平臺(tái)

季維智高中畢業(yè)后先當(dāng)知青，再當(dāng)工人，1977年恢復(fù)高考后才考入云南大學(xué)生物系，1982年大學(xué)畢業(yè)，進(jìn)了中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，從此進(jìn)入了靈長(zhǎng)類生殖生物學(xué)研究領(lǐng)域。

靈長(zhǎng)類生殖生物學(xué)——當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)還沒(méi)有這個(gè)學(xué)科，昆明動(dòng)物研究所也沒(méi)人碰過(guò)這類研究課題，季維智成為第一個(gè)“拓荒者”。

“對(duì)靈長(zhǎng)類輔助生殖技術(shù)的探索與發(fā)現(xiàn)，還有靈長(zhǎng)類胚胎發(fā)育調(diào)控機(jī)制的建設(shè)與完善，幾乎占據(jù)了我們研究的全過(guò)程，步步都是難關(guān)。”季維智說(shuō)，“直到2001年，我們才終于搞清楚季節(jié)、激素、年齡以及胚胎培養(yǎng)成分影響靈長(zhǎng)類胚胎發(fā)育的機(jī)制，并在世界上首次報(bào)道；2017年，又在《Cell Research》上首次揭示了猴早期著床前胚胎發(fā)育過(guò)程是去甲基化的同時(shí)發(fā)生了再甲基化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。僅在優(yōu)化非人靈長(zhǎng)類體外研究技術(shù)體系、探索胚胎早期發(fā)育調(diào)控新機(jī)制方面，就前后在世界頂級(jí)科學(xué)雜志上發(fā)表了49 篇研究論文，奠定了靈長(zhǎng)類動(dòng)物生殖發(fā)育研究的理論基礎(chǔ)”。

在突破生殖機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，季維智團(tuán)隊(duì)利用體外受精和培養(yǎng)，率先揭示了猴生殖成熟、胚胎發(fā)育與年齡、激素和季節(jié)等因素的相關(guān)性，優(yōu)化了猴胚胎體外培養(yǎng)體系。

這個(gè)體系幫助我們克服了靈長(zhǎng)類體細(xì)胞核移植的瓶頸，首次實(shí)現(xiàn)了獼猴體細(xì)胞克隆胚胎在體外發(fā)育至形成囊胚。季維智團(tuán)隊(duì)的研究人員介紹說(shuō)，他們通過(guò)對(duì)早期胚胎甲基化研究，發(fā)現(xiàn)了猴 8 細(xì)胞胚胎甲基化水平與胚胎的正常發(fā)育密切相關(guān)，如果供體細(xì)胞核甲基化異常，或者再程序化受損，就會(huì)影響克隆胚胎正常發(fā)育。研究還發(fā)現(xiàn)，在獼猴早期胚胎發(fā)育的去甲基化過(guò)程中，同時(shí)發(fā)生再甲基化，其中DNA 甲基化酶和去甲基化酶的時(shí)空差異表達(dá)是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因之一，干擾甲基化酶的表達(dá)，能促進(jìn)早期胚胎的發(fā)育。

這些研究成果，顛覆了經(jīng)典學(xué)說(shuō)認(rèn)為“胚胎早期發(fā)育中只存在去甲基化”的理論，否定了美國(guó)科學(xué)家認(rèn)為“靈長(zhǎng)類克隆胚胎發(fā)育不能超過(guò) 8 細(xì)胞”的斷言。

季維智率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立的這個(gè)新的體外培養(yǎng)體系，能夠支持食蟹猴的胚胎在受精后體外發(fā)育20 天。正是這“20 天”，高度重現(xiàn)了食蟹猴體內(nèi)胚胎發(fā)育過(guò)程，揭示靈長(zhǎng)類動(dòng)物早期胚胎發(fā)育的多項(xiàng)“天機(jī)”：證明靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎可以在沒(méi)有母體支撐的情況下體外發(fā)育至原腸運(yùn)動(dòng)，提供了靈長(zhǎng)類動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中羊膜細(xì)胞的基因表達(dá)特征，重新定義了靈長(zhǎng)類動(dòng)物早期胚胎多種細(xì)胞類型。

“這一系列成果開辟了嶄新的研究平臺(tái)——以靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，為人類深入認(rèn)識(shí)胚胎發(fā)育機(jī)制提供科學(xué)數(shù)據(jù)，為人類早期胚胎發(fā)育異常的臨床藥物研發(fā)和再生醫(yī)學(xué)研究提供新工具?！奔揪S智團(tuán)隊(duì)的研究人員總結(jié)說(shuō)。

2 創(chuàng)新跨越，樹起生命科學(xué)里程碑

2012 前后，“靶向基因編輯”成為生命科學(xué)領(lǐng)域的“熱詞”。

“科學(xué)家在小鼠身上的實(shí)驗(yàn)都很成功，但用在猴子身上就不靈了?！?季維智團(tuán)隊(duì)的研究人員介紹，“因此，非人靈長(zhǎng)類的靶向基因編輯是一個(gè)跨越?！?/p>

2014年，季維智團(tuán)隊(duì)率先在《 Cell》發(fā)表了靶向基因編輯猴論文，宣告在國(guó)際上首次成功獲得了食蟹猴和獼猴的基因編輯模型，被《Cell》評(píng)價(jià)為2014年最佳論文，這一成果選入了《MIT Review》2014年世界十大科技進(jìn)展。這只靶向基因編輯猴作為《Nature》2014年世界最成功的“8 大事件”之一，成為生命科學(xué)領(lǐng)域的“齊天大圣”，為人類疾病模型建立豎起了一座里程碑。

“這樣的跨越源自未雨綢繆，早在2010年，我們就獲得了中國(guó)首例表達(dá)GFP 蛋白的轉(zhuǎn)基因獼猴，這為后續(xù)的靶向基因編輯技術(shù)在靈長(zhǎng)類的應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)?！奔揪S智說(shuō)。

2014年后，季維智團(tuán)隊(duì)不斷采用靶向基因編輯技術(shù)建立靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，先后獲得了世界首例轉(zhuǎn)基因帕金森病猴模型、首批基因敲除的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥猴模型、首個(gè)基因編輯瑞特綜合征猴模型，2018年獲得基因敲入的食蟹猴，走進(jìn)了基因敲除、敲入的“自由王國(guó)”。其時(shí)，就采用靶向基因編輯技術(shù)建立靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，季維智先后在世界頂級(jí)科學(xué)雜志發(fā)表了12 篇研究論文，開辟了一條“采用靶向基因編輯技術(shù)，獲得非人靈長(zhǎng)類復(fù)雜病動(dòng)物模型，探索人類疾病致病機(jī)理和治療新方法的研究體系”的新途徑。

2015年，季維智團(tuán)隊(duì)就全球首次獲得嵌合體和早期生殖細(xì)胞嵌合的食蟹猴胚胎干細(xì)胞系；建立了規(guī)?；娜S懸浮培養(yǎng)體系和規(guī)?；S心肌細(xì)胞分化體系；構(gòu)建了靈長(zhǎng)類多能干細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞分化技術(shù)體系；建立了猴胚胎干細(xì)胞和體細(xì)胞核移植胚胎干細(xì)胞資源庫(kù)。在這方面發(fā)表19 篇研究論文，為靈長(zhǎng)類多能干細(xì)胞系的分離、應(yīng)用和相關(guān)研究奠定了重要的基礎(chǔ)。

3 率先垂范，做生命科學(xué)鋪路石

季維智曾是云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，2014年起任昆明理工大學(xué)特聘教授、靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，2017年當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士。同時(shí)肩負(fù)著“ 國(guó)家干細(xì)胞研究指導(dǎo)協(xié)調(diào)委員會(huì)”專家、“國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃生殖與發(fā)育專家組”成員、“國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究委員會(huì)”專家組成員和973 項(xiàng)目首席科學(xué)家的重任。

在《Science》《 Nature》《Cell》《Cell StemCell》《PNAS》《JBC》《Stem Cell Reports》《Biomaterials》《Stem Cells》等雜志上以通訊作者或第一作者發(fā)表的70 多篇SCI 收錄論文，凝聚著季維智30 多年的汗水、心血和智慧，寫滿了專注、堅(jiān)持和執(zhí)著。從研究員到訪問(wèn)學(xué)者，從專家到院士，季維智始終堅(jiān)守自己的科研陣地，從創(chuàng)新的“追逐者”蝶變?yōu)閯?chuàng)新的“引領(lǐng)者”，2015年獲得中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)授予終身貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，2016年中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)干細(xì)胞分會(huì)創(chuàng)新成果獎(jiǎng)。

對(duì)于獲得何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)，季維智說(shuō)：“我是搞基礎(chǔ)研究的，基礎(chǔ)研究永遠(yuǎn)在路上，沒(méi)有功成名就的時(shí)候?！?/p>

鑒于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在生理及行為學(xué)方面與人類的高度相似，人類疾病的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型對(duì)探索疾病的致病機(jī)理和治療有重要意義。但是前路還很長(zhǎng)很長(zhǎng)。

“經(jīng)過(guò)這么多年的打造，現(xiàn)在的昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院科研基礎(chǔ)、團(tuán)隊(duì)、技術(shù)實(shí)力在全國(guó)乃至世界，在有的研究領(lǐng)域并跑，有的領(lǐng)跑。自己率先垂范，只希望團(tuán)隊(duì)的年輕人在科研上能飛得更高，走得更遠(yuǎn)?！?季維智對(duì)科研團(tuán)隊(duì)滿懷信心和期待。