內(nèi)皮抑素聯(lián)合甘露聚糖肽胸腔灌注對(duì)非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水患者血清及胸水MMP-9、VEGF的影響

張洋，李小軍

陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院藥學(xué)部1、胸外科2，陜西 咸陽 712000

肺癌屬臨床常見惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高且趨于年輕化，其中以非小細(xì)胞肺癌為主，占比80.00%[1]。惡性胸水主要由惡性腫瘤疾病所引起，患者在短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、血液循環(huán)障礙等，不利于患者正常生活，且患者一旦出現(xiàn)惡心胸水則喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，需要實(shí)施化療方案[2]。胸水引流聯(lián)合胸腔內(nèi)化療藥物灌注是該病的常用方法，雖可緩解患者的病情，但患者易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致總體治療效果不理想[3]。近年來，臨床常用的VEGF靶向藥物為內(nèi)皮抑素，對(duì)肺癌發(fā)生及發(fā)展過程的VEGF發(fā)揮抑制作用，而甘露聚糖肽具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水效果明顯[4]。為此，筆者開展了內(nèi)皮抑素+甘露聚糖肽胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌伴有惡性胸水的研究，觀察其對(duì)血清及MMP-9、VEGF的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年12月在陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院就診的非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《外科學(xué)》(第8版)非小細(xì)胞肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②心電圖顯示未見異常；③經(jīng)胸部CT檢查確診為惡性胸腔積液；④無化療禁忌證；⑤預(yù)估患者生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重感染、肝、腎功能不全患者；②嚴(yán)重精神障礙，無法語言交流；③為過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；④嚴(yán)重呼吸功能不全者。將患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組49例。觀察組中男性26例，女性23例；年齡35~70歲，平均(52.89±5.86)歲；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期26例。對(duì)照組中男性27例，女性22例；年齡36~70歲，平均(52.86±5.82)歲；TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅵ期24例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽署知曉同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受胸腔灌注化療，在B超定位下行胸腔穿刺術(shù)，留置中心靜脈導(dǎo)管引導(dǎo)胸水，當(dāng)胸水引流量小于150 mL/24 h時(shí)給予患者胸腔藥物灌注治療。

1.2.1 對(duì)照組 該組患者接受順鉑治療。選取560 mg/m2順鉑(生產(chǎn)廠家：齊魯制藥海南有限公司；規(guī)格：20 mg/支，批號(hào)：AA2A7021A)溶解于氯化鈉注射液(生產(chǎn)廠家：安徽雙鶴藥業(yè)；規(guī)格：100 mL/瓶，批號(hào)：1709301N)40 mL，分別注入胸腔，藥物灌注后2 h內(nèi)叮囑患者每間隔20 min變化體位，1周治療1次，連續(xù)治療4周。

1.2.2觀察組 該組患者采用內(nèi)皮抑素聯(lián)合甘露聚糖肽治療。具體方法：給予患者內(nèi)皮抑素(生產(chǎn)廠家：上?？祈樕锟萍加邢薰?；批號(hào)：H20140212)45 mg、甘露聚糖肽(生產(chǎn)廠家：四川好醫(yī)生藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：10 mg/支，批號(hào)：1809041)50 ng溶解于氯化鈉注射液20 mL，分別注入胸腔，藥物灌注后2 h內(nèi)叮囑患者每間隔20 min變化體位，1周1次，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)患者治療后的臨床效果。(2)記錄治療前、治療4周后患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)變化。(3)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況(惡心嘔吐、發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制)。

1.4 檢測(cè)方法 抽取患者治療前、治療4周后晨起空腹靜脈血4 mL，離心處理后分離血清，放置于-45℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(生產(chǎn)廠家：上海晶抗生化科技公司)檢測(cè)TNF-α、IL-18、IFN-γ、IgG、IgM、IgA含量。采用雙抗體夾心(生產(chǎn)廠家：北京博爾邁生化科技公司)方法測(cè)定胸水中MMP-9含量，采用雙抗體免疫吸附法(生產(chǎn)廠家：北京博爾邁生化科技公司)測(cè)定VEGF含量，檢測(cè)步驟按照說明書進(jìn)行。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]安全緩解：治療4周，患胸腔內(nèi)積液全部消失；部分緩解：治療4周，癥狀改善明顯，胸腔檢查積液消失>50.00%。穩(wěn)定：胸腔積液減少不足50.00%，但胸水未增加；進(jìn)展：胸腔積液未減少且增加，4周內(nèi)需要再次排液。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床效果比較 觀察組患者的治療總有效率為91.84%，明顯高于對(duì)照組的73.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.764，P=0.016<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較 治療前，患者VEGF、MMP-9表達(dá)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者VEGF、MMP-9表達(dá)水平均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患者治療前后的血清免疫球蛋白含量比較 治療前，兩組患者的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均降低，但觀察組較對(duì)照組降低明顯少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清免疫球蛋白含量比較s，g/L)

表3 兩組患者治療前后的血清免疫球蛋白含量比較s，g/L)

注：與治本組療前比較，aP<0.05。

images/BZ_38_207_1364_2273_1478.png觀察組對(duì)照組t值P值49 49 3.56±0.78 3.52±0.69 0.268 0.788 2.04±0.56a 1.78±0.46a 2.511<0.05 2.98±0.65 2.89±0.55 0.739 0.461 1.88±0.41a 1.65±0.35a 2.986<0.05 15.26±3.45 15.78±3.44 0.747 0.456 12.45±2.89a 10.25±2.54a 4.002<0.05

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子表達(dá)水平比較 治療前，兩組患者的TNF-α、IFN-γ、IL-18表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IFN-γ、IL-18均降低，且觀察組降低較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子表達(dá)水平比較

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子表達(dá)水平比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

images/BZ_38_207_1844_2273_1966.png觀察組對(duì)照組t值P值49 49 72.23±8.23 71.98±7.99 0.152 0.879 35.23±5.12a 45.28±6.02a 8.901<0.05 42.12±7.12 41.98±6.55 0.101 0.919 25.12±4.78a 29.12±5.02a 4.039<0.05 86.23±7.12 86.52±6.58 0.209 0.834 38.23±4.58a 46.28±5.02a 8.292<0.05

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%，明顯低于對(duì)照組的22.45%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.780，P=0.028<0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

非小細(xì)胞肺癌受環(huán)境、生活方式、遺傳等因素影響發(fā)病率逐年呈增高趨勢(shì)，是臨床治療中常見惡性腫瘤疾病，嚴(yán)重威脅國民身心健康[7]。惡性胸水是非小細(xì)胞肺癌最常見并發(fā)癥之一，當(dāng)患者出現(xiàn)惡心胸水，則提示腫瘤已處于晚期，若不及時(shí)治療或治療不當(dāng)，易導(dǎo)致患者死亡[8]。近年來，隨著其發(fā)病率逐年攀升，惡心胸水的發(fā)生率也隨之升高，獲得社會(huì)的廣泛關(guān)注。資料表明，有效治療惡性胸水可較好控制疾病腫瘤進(jìn)展，因此如何有效提高治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水臨床效果成為臨床研究的熱點(diǎn)[9]。

內(nèi)皮抑素、甘露聚糖肽是臨床治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水的常用藥物。內(nèi)皮抑素可靶向VEGF，對(duì)新生血管的生成發(fā)揮抑制作用，而甘露聚糖肽能夠殺死腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也可發(fā)揮抑制DNA聚合酶α的活性，從而使癌細(xì)胞凋亡[10]。研究顯示，將上述兩種藥物聯(lián)合胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水效果明顯，且副作用小[11]。本研究顯示，聯(lián)合治療總有效率(91.84%)高于單一順鉑治療總有效率(73.47%)，提示兩種藥物聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同增效的作用。研究顯示，新生血管可以為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供通道，與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其生成新生血管，具有趨化性。MMP-9是MMPs家族中的成員，是腫瘤細(xì)胞生存過程中的主要調(diào)控因子，可抑制巨噬細(xì)胞分泌形成促炎蛋白酶。研究顯示，MMMP-9在腫瘤患者中呈高表達(dá)水平，與患者病情呈正相關(guān)，同時(shí)與癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12-13]。本結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后患者VEGF、MMP-9表達(dá)水平均低于單一順鉑治療患者，提示兩種藥物聯(lián)合治療可抑制VEGF、MMP-9表達(dá)。

TNF-α可激發(fā)局部免疫細(xì)胞因子產(chǎn)生趨因子，加速腫瘤細(xì)胞退化；IFN-γ為免疫調(diào)節(jié)因子，可增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，而Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞分化的重要因子為IL-18[14]。研究表明，TNF-α、IL-18、IFN-γ在惡性腫瘤患者中均呈現(xiàn)出高表達(dá)水平，可直接反應(yīng)患者病情嚴(yán)重程度[15]。當(dāng)內(nèi)皮抑素與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制受體結(jié)合時(shí)能夠阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，降低血管通透性，發(fā)揮抑制腫瘤增殖的效果。本組結(jié)果顯示，治療后患者TNF-α、IL-8以及IFN-γ均降低，但聯(lián)合治療患者低于單一順鉑治療患者。

影響腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要因素為細(xì)胞免疫功能抑制，隨著疾病進(jìn)展，患者免疫功能出現(xiàn)下降，加之化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷機(jī)體正常組織，導(dǎo)致免疫功受到抑制，進(jìn)一步降低。劉玲等[16]研究表明，內(nèi)皮抑素與甘露聚糖肽聯(lián)合有助于保護(hù)患者免疫功能。本結(jié)果顯示，治療后，患者的免疫功能雖有下降，但聯(lián)合治療患者免疫功能指標(biāo)IgG、IgM、IgA高于單一順鉑治療患者，與上述相關(guān)報(bào)道相符，表明聯(lián)合治療可減少化療藥物對(duì)機(jī)體免疫功能損害。此外，本研究顯示，聯(lián)合治療患者不良反應(yīng)發(fā)生率(8.16%)低于單一順鉑治療者(22.45%)，提示聯(lián)合治療可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水具有指導(dǎo)意義。

綜上所述，內(nèi)皮抑素聯(lián)合甘露聚糖肽治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水效果明顯，其能抑制VEGF、MMP-9表達(dá)，有助于緩解患者炎癥狀態(tài)，減輕免疫功能損害，減少不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。