節(jié)拍化療治療惡性腫瘤患者的研究進(jìn)展及展望

王蘆萍，覃桂珍，魏永長（通信作者）

武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療腫瘤科 （湖北武漢 430072）

隨著近年來惡性腫瘤發(fā)病率的不斷升高，腫瘤治療手段在不斷地改善和發(fā)展，化療在惡性腫瘤患者治療中已成為不可缺少的方法。節(jié)拍化療（metronomic chemotherapy，MC）是臨床治療惡性腫瘤患者的新型方法，已得到廣泛應(yīng)用。本研究回顧近年來MC在全身各系統(tǒng)惡性腫瘤患者治療中的最新進(jìn)展、特點(diǎn)及優(yōu)勢。

1 MC的概述及臨床優(yōu)勢

1.1 概述

MC是在十多年前最初被描述為抗血管生成的療法[1]，其利用小劑量化學(xué)藥物（最大耐受/常規(guī)劑量的1/10～1/3），規(guī)律或高頻次（1～3次/周）給藥，通過腫瘤抗血管的生成，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，從而使腫瘤達(dá)到休眠狀態(tài)，甚至殺滅癌細(xì)胞。一方面，MC通過抗腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，阻止癌細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移[2]；另一方面，MC直接抑制腫瘤新血管的生成，改變靶向腫瘤微環(huán)境，從而影響癌細(xì)胞新陳代謝的抗微環(huán)境免疫，激活免疫系統(tǒng)，殺死癌細(xì)胞和癌干細(xì)胞，以誘導(dǎo)腫瘤休眠的途徑[3]，抗血管生成的抗腫瘤可能會(huì)長時(shí)間阻止腫瘤的進(jìn)展[4]。

1.2 臨床優(yōu)勢

與常規(guī)化療比較，MC具有一定的臨床優(yōu)勢：（1）抑制血管生成活性，增強(qiáng)抗腫瘤功效，降低毒性，減少不良反應(yīng)，Cai等[5]將脂質(zhì)體和天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸肽綴合的氨肽酶N靶向的雷公藤內(nèi)酯醇脂質(zhì)體作為模型，研究靶向節(jié)拍給藥及其對(duì)化療劑毒性和藥效的影響，結(jié)果表明，MC給藥可增強(qiáng)抗腫瘤活性；（2）靶向腫瘤微環(huán)境治療可以合理地與靶向和（或）免疫療法相結(jié)合，對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行高效且安全的化療，抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和抗炎藥可以長期與靶向血管抑制劑聯(lián)合使用[6]；（3）小劑量給藥，可提高患者治療依從性，便于長期給藥[7]；（4）降低患者治療費(fèi)用，節(jié)省常規(guī)化療藥物費(fèi)用和住院費(fèi)用。但是，MC在臨床上存在藥物劑量的累積效應(yīng)及個(gè)人化最佳劑量、給藥療程、遠(yuǎn)期毒副作用等不足[8]。

2 頭頸部腫瘤

2.1 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤

惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是原發(fā)性腦惡性腫瘤最常見的疾病，占原發(fā)性腫瘤的60%。GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段是聯(lián)合手術(shù)、放療和化療治療，相比于單純進(jìn)行手術(shù)、放療或化療，GBM術(shù)后放療同步小劑量（常規(guī)劑量的1/3）化療的無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）獲益更大[9]。MC通過延長替莫唑胺（temozolomide，TMZ）暴露，抑制O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)甲基化作用機(jī)制，患者有較好的耐受性和較高的安全性[10]。Gan等[11]回顧性研究146例65歲及以上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤行MC治療的患者，對(duì)照組在放療期間（5 d/周）每天口服 TMZ 50 mg/m2和塞來昔布200 mg，試驗(yàn)組（7 d/周）2次/d 口服TMZ 20 mg和塞來昔布200 mg，結(jié)果顯示，兩組PFS和總生存期（overall survival，OS）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩者可能等效，但MC的TMZ方案對(duì)于老年人具有良好的耐受性和適度的毒性，長期口服TMZ安全且有效。

2.2 鼻咽癌

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）以未分化鱗癌為主，且其解剖學(xué)具有特殊性，首選放療可達(dá)到根治的目的。單純放療對(duì)中晚期患者有一定的局限性，與手術(shù)治療、化療、靶向治療等其他治療方式相結(jié)合是鼻咽癌患者標(biāo)準(zhǔn)的治療模式[12]。Lee等[13]關(guān)于56例口服環(huán)磷酰胺MC局部區(qū)域晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC患者的前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，有局部復(fù)發(fā)性疾病的患者PFS為0.53～17.41個(gè)月，中位數(shù)8.97個(gè)月，與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者（PFS 2.53～5.75個(gè)月，中位數(shù)4.14個(gè)月，P=0.020）比較，局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的多變量分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.029）；患者整個(gè)藥物治療的平均費(fèi)用為51.65美元；表明環(huán)磷酰胺MC可作為NPC患者三線或三線以上的全身治療方案，具有可接受的毒性和有限的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為進(jìn)一步確定治療療效，仍需要進(jìn)行大樣本前瞻性試驗(yàn)及隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

3 胸部腫瘤

3.1 食管癌

食管癌是常見的消化道腫瘤，發(fā)病率僅次于胃癌。程剛等[14]對(duì)52例Ⅰ～Ⅲ期高齡食管癌患者予以MC治療：予以患者小劑量卡培他濱（600 mg/m2，2次 /d，28 d為1個(gè)治療周期，共4個(gè)周期）聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療，結(jié)果顯示，近期療效，有效率達(dá)80%以上，疾病進(jìn)展約占14%；遠(yuǎn)期療效，3年病死率達(dá)60%以上，其中自然死亡約占25%，腫瘤進(jìn)展死亡約占71%，其他病因死亡約占4%；PFS約為15個(gè)月，OS達(dá)29個(gè)月，近期及遠(yuǎn)期療效預(yù)后尚可。MC適合于高齡食管癌患者，具有患者易接受、治療安全的優(yōu)勢，且患者對(duì)骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)可耐受，從而改善其生命質(zhì)量。

3.2 肺癌

Mahmud等[15]研究大鼠肺癌模型發(fā)現(xiàn)，通過劑量依賴性方式每日口服低劑量培美曲塞，可起到抗腫瘤的作用，聯(lián)合順鉑的抗腫瘤活性優(yōu)于單藥化療，該研究對(duì)大鼠異種移植后，檢測血漿脫氧尿苷水平，結(jié)果呈升高趨勢，且與MC成正比，表明MC可顯著促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低了腫瘤組織中的微血管密度。Barlesi等[16]基于數(shù)學(xué)模型節(jié)拍劑量下的Ⅰ期癌癥試驗(yàn)表明，低劑量口服長春瑞濱預(yù)處理非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）具有可接受的安全性。

3.3 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，治療以手術(shù)、放療、化療及內(nèi)分泌靶向治療等綜合治療為主。MC主要用于晚期三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及復(fù)發(fā)性乳腺癌患者治療中[17]。姚麗鴿等[18]將50例TNBC患者分為治療組（小劑量環(huán)磷酰胺MC組，25例）和對(duì)照組（常規(guī)劑量環(huán)磷酰胺化療組，25例），結(jié)果顯示，治療組MC后6、12個(gè)月，促腫瘤血管生成因子——VEGF和血小板衍生生長因子水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組MC治療1年內(nèi)，患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和病死率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；表明MC可抗血管生成，控制疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

4 腹盆部腫瘤

4.1 胃食管交界處癌及胃癌

針對(duì)根治性切除高危胃食管交界處癌（gastro esophageal junction，GEJ）和胃癌（gastic cancer，GC）患者，輔助化療（5-氟尿嘧啶 /卡培他濱）尤為重要[19]。Wang等[20]建立裸鼠胃癌模型，將其分為對(duì)照組（腹腔注射等劑量0.9%氯化鈉注射液）、5-氟尿嘧啶最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MLD）組（腹腔內(nèi)注射50 mg/kg 5- 氟尿嘧啶）、5-氟尿嘧啶低劑量耐受劑量（low-dose metronomic，LDM）組（腹腔內(nèi)注射15 mg/kg 5-氟尿嘧啶）、卡培他濱MLD組（胃內(nèi)灌注500 mg/kg卡培他濱）、卡培他濱LDM組（胃內(nèi)灌注200 mg/kg卡培他濱），各組給藥頻率均為2次/周，共6周，結(jié)果顯示，MLD組表達(dá)多藥耐藥蛋白1高于LDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；MLD組測定VEGF和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞水平高于LDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；表明MC可改善抗癌相關(guān)成纖維細(xì)胞。

4.2 肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性疾病，肝臟移植是治療肝癌患者最有效的方法，但復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高是導(dǎo)致預(yù)后不良的根本原因。Granito等[21]對(duì)26例接受索拉非尼治療后的HCC患者行MC分析，MC中位治療時(shí)間為3.2（0.6～31.0）個(gè)月，其中24例（92.3%）患者停止治療，其原因?yàn)?，出現(xiàn)疾病進(jìn)展19例（73.0%），肝功能惡化4例（15.4%），不良事件1例（3.8%）；截止末次隨訪2例（7.7%）患者仍在接受治療，中位PFS為4個(gè)月，中位OS為8個(gè)月；結(jié)果顯示，MC提升了肝臟腫瘤劑量覆蓋率，表明靶向治療后聯(lián)合MC，可以提高抗腫瘤活性，并能讓更多的HCC患者在MC中得到長期且更好的疾病控制。

4.3 卵巢癌

卵巢癌在我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)病率約為15%，其中以皮源性卵巢癌為主，占50%～70%，以盆腔深部為特征，早期隱匿性、活動(dòng)度大，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及出現(xiàn)繼發(fā)性多藥耐藥，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。袁理[22]將34例晚期復(fù)發(fā)并鉑類耐藥的卵巢癌患者隨機(jī)分為MC組和常規(guī)化療組，各17例，MC 組采用多西他賽（25 mg/m2，1次 /周，28 d 為1個(gè)治療周期）MC，常規(guī)化療組采用多西他賽（75 mg/m2，21 d 為1個(gè)治療周期）常規(guī)化療，結(jié)果顯示，兩組治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)MC組為11.76%（2/17），低于常規(guī)化療組的47.06%（12/17），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；表明與多西他賽常規(guī)化療比較，多西他賽MC對(duì)鉑類耐藥的晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者毒性低，且耐受性良好。de Boo等[23]關(guān)于MC環(huán)磷酰胺長期誘導(dǎo)的研究表明，MC可緩解并控制復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌，有效降低腫瘤活性，且具有方便口服、成本效益低、毒性低等優(yōu)勢。

4.4 前列腺癌

前列腺癌是男性腫瘤患者中常見的惡性疾病。近10年來，隨著我國人口老齡化趨勢的加劇，經(jīng)前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）篩查發(fā)現(xiàn)，前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢。前列腺癌患者的治療包括早期手術(shù)切除、放化療、內(nèi)分泌及局部治療等綜合治療手段[24]。內(nèi)分泌治療是前列腺癌患者的重要治療方法，但激素非依賴性前列腺癌患者大多經(jīng)內(nèi)分泌治療失敗，以多西紫杉醇（docetaxel，DOC）為基礎(chǔ)的化療可作為其標(biāo)準(zhǔn)治療手段[25]。Dabkara等[26]在一項(xiàng)多中心回顧性研究中對(duì)18例激素非依賴性前列腺癌患者進(jìn)行了環(huán)磷酰胺（50～100 mg/d）聯(lián)合口服潑尼松龍治療的預(yù)處理，評(píng)估了MC后的前列腺癌療效，結(jié)果顯示，總體PSA響應(yīng)率為44%，PSA中位PFS和OS分別為4.7個(gè)月和13.5個(gè)月，未觀察到Ⅲ～Ⅳ環(huán)磷酰胺毒性，表明激素非依賴性前列腺癌患者可以很好地耐受MC，少數(shù)可誘導(dǎo)持久PSA的反應(yīng)，患者中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

5 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是具有很強(qiáng)異質(zhì)性的一組淋巴器官和（或）淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)疾病的統(tǒng)稱。NHL主要侵入淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等免疫器官及淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官的造血系統(tǒng)，可分為B細(xì)胞型NHL、T細(xì)胞型NHL和NK/T細(xì)胞型NHL，臨床上70%～85%為B細(xì)胞型NHL[27]。Cox等[28]回顧性研究MC口服強(qiáng)的松、依托泊苷、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗方案，臨床獲益的主要終點(diǎn)為PFS。與MLD比較，MC方案具有良好的抗腫瘤活性和口服給藥的便利性，對(duì)骨髓抑制和消化道的不良反應(yīng)較小，可能為老年彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）治療模式的轉(zhuǎn)變奠定基礎(chǔ)。

6 多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)第2大惡性腫瘤，多見于老年人，近年來發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[29]。復(fù)發(fā)/難治性MM患者通常伴有心臟等其他臟器合并癥，無法耐受傳統(tǒng)化療方案。周帆等[30]回顧性研究75例MM伴嚴(yán)重心臟衰竭患者，給予其環(huán)磷酰胺片（50 mg/d）聯(lián)合潑尼松片（15 mg/d）進(jìn)行小劑量化療，結(jié)果顯示，治療有效率為64.4%，中位OS為12（1～70）個(gè)月，中位治療發(fā)作時(shí)間為90（16～120）d，中位 PFS為12（1～60）個(gè)月；與無應(yīng)答患者比較，應(yīng)答患者中B型利鈉肽水平顯著下降[（336.6±30.3 ）ng/L 與（906.4±104.8 ）ng/L，P＜0.01]；表明MC可使MM伴嚴(yán)重心臟衰竭患者獲得更好的生存和安全狀況，也可改善患者的心臟功能，具有較高的安全性，可作為此類患者新的治療方案。

7 小結(jié)

近年來，抗血管生成被認(rèn)為是一種有臨床價(jià)值的治療方式，MC應(yīng)用于全身各部位惡性腫瘤患者的治療中，可減輕藥物毒性，減少不良反應(yīng)，提高患者的生命質(zhì)量；MC突出個(gè)性化治療，更多應(yīng)用于老年和（或）復(fù)發(fā)難治性腫瘤患者中，耐受性較好；此外，MC利于長期給藥。與常規(guī)化療模式比較，MC具有顯著的劑量學(xué)優(yōu)勢，但其是否能夠進(jìn)一步提高腫瘤化療療效，并減少化療后近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，還需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，通過對(duì)MC治療惡性腫瘤患者的機(jī)制及有效的干預(yù)管理措施進(jìn)行更深入的探究，從而更合理地指導(dǎo)臨床治療，達(dá)到有效提高腫瘤控制率及患者生命質(zhì)量的效果。