慢性便秘非手術(shù)治療的進展

王 宇

天津市民政局老年病醫(yī)院 300111

目前慢性便秘已經(jīng)引起了人們的普遍重視，中華醫(yī)學會消化病學分會和中華醫(yī)學會外科學分會于2013年聯(lián)合制定了《中國慢性便秘診治指南》，為臨床慢性便秘的預防和治療起到了積極的促進作用，基于該指南相關(guān)內(nèi)容，慢性便秘的治療原則主要是緩解臨床癥狀，促進患者腸道動力功能以及排便功能逐漸恢復[1]。本文重點對慢性便秘的非手術(shù)治療措施進行綜述。

1 藥物治療

目前藥物治療是慢性便秘臨床治療的主要方式，包括通便藥、促動力劑、促分泌藥、膽汁酸轉(zhuǎn)運體的抑制劑、外周μ 阿片受體拮抗劑以及益生菌等。

1.1 通便藥 通便藥是臨床慢性便秘治療的常用藥物，基于不同的作用特點可以分為容積性瀉藥、滲透性瀉藥、鹽類瀉藥以及刺激性瀉藥等，其代表藥物分別為歐車前、聚乙二醇、乳果糖、硫酸鎂以及比沙可啶[2]。慢性便秘通便藥物選取應該本著循證醫(yī)學原則，并且綜合考慮藥物的安全性、依賴性以及價效比等多方面因素。2010年世界胃腸組織將聚乙二醇列為Ⅰ級循證學證據(jù)，將其推薦為慢性便秘治療的A級藥物[3]。在采用通便藥對慢性便秘進行治療時應該注意不能長時間服用具有刺激性的瀉藥。比如比沙可啶雖然被美國結(jié)腸和直腸外科醫(yī)師學會推薦為慢性便秘治療的二線藥物，但是也明確表示這種藥物應該短期服用，盡量降低其刺激性的影響[4]。

1.2 促動力劑 促動力劑治療慢性便秘的作用機理為其能有效作用于患者的腸神經(jīng)末梢，刺激腸神經(jīng)釋放運動型神經(jīng)遞質(zhì)，同時對抑制性神經(jīng)遞質(zhì)進行拮抗，此外還有增加腸道動力的功能，進而起到慢性便秘治療的效果[5]。普蘆卡必利、莫沙必利以及西沙必利等均是促動力劑的典型代表藥物。其中西沙比利在臨床便秘治療中由于有較為嚴重的副作用，目前已基本被市場所淘汰[6]。普蘆卡必利目前在臨床便秘治療中較為廣泛，其屬于5-HT4受體激動劑，其在治療中可以有效刺激腸肌間神經(jīng)元的5-HT4釋放乙酰膽堿，有效提高結(jié)腸的傳輸功能，誘導高幅推進性收縮，因此對于臨床慢傳輸型便秘具有良好的治療效果[7]。世界胃腸組織便秘指南將普蘆卡必利推薦為Ⅰ級循證學證據(jù)和慢性便秘治療的A級藥物，主要用于治療采用輕瀉劑沒有良好的效果的成年女性患者。2015年歐洲藥品管理局正式將普蘆卡必利批準可以用于成年男性慢性便秘的治療。隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷進步，新型的5-HT4受體激動劑Velusetrag和Naronapride也逐步開始在臨床治療中應用，并且已經(jīng)取得了良好的效果。

1.3 促分泌藥 對于采用滲透性瀉劑治療效果不理想的患者可以采用促分泌藥進行治療，如魯比前列酮、利那洛肽以及Plecanatide等均是促分泌藥的典型代表。魯比前列酮為腸道上皮2 型氯離子通道特異性激活劑，其在臨床治療中可以刺激腸液的分泌以及改善腸道的運動功能，進而可以有效緩解患者的不良癥狀，并且對于患者的水電解質(zhì)沒有明顯影響[8]。世界胃腸組織便秘指南同樣將其推薦為Ⅰ級循證學證據(jù)和慢性便秘治療的A級藥物，主要用于治療成人慢性特發(fā)性便秘以及18歲以上的便秘型腸易激綜合征女性患者。但是魯比前列酮在治療過程中容易引發(fā)患者產(chǎn)生惡心嘔吐等不良反應。利那洛肽屬于鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑，主要是通過提高細胞內(nèi)外的鳥苷酸濃度，促進腸液分泌以及改善小腸蠕動功能來達到治療目的[9]。2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準利那洛肽用于臨床疾病的治療，2017年《優(yōu)化應用利那洛肽治療便秘型腸易激綜合征專家共識報告》中表示利那洛肽主要用于治療中度和重度便秘型腸易激綜合征，并且支持在治療過程中應該采用持續(xù)用藥的方式，不應該間斷用藥。利那洛肽目前在國內(nèi)尚未上市。采用利那洛肽治療慢性便秘也會引發(fā)患者產(chǎn)生不同程度的腹瀉腹脹等不良反應，但是整體來說不良反應發(fā)生率較低。Plecanatide屬于GC-C 受體激動劑，具有類似于人尿鳥苷蛋白的化學結(jié)構(gòu)，能夠有效作用于近端小腸GC-C 受體，增加液體的分泌來改善大便的黏稠度[10]。Plecanatide在臨床治療中具有自律性效果顯著以及不良反應發(fā)生率低的優(yōu)點。

1.4 膽汁酸轉(zhuǎn)運體的抑制劑 其典型代表藥物為Elobixibat(A3309)，其作用機理為能夠?qū)δ懼猁}的腸肝循環(huán)進行有效調(diào)節(jié)，進而改善膽汁酸鹽的合成過程并將生成的膽汁酸鹽排入腸腔，改善結(jié)腸的分泌功能和運動傳輸功能，進而起到臨床慢性便秘治療的效果[11]。目前該藥物處于臨床Ⅱ期實驗階段，整體來說該藥物在治療中副作用較少，可引發(fā)患者產(chǎn)生腹痛腹瀉等癥狀。其療效和安全性有待于進一步驗證。

1.5 外周μ阿片受體拮抗劑 便秘的產(chǎn)生因素包括多個方面，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡等在服用的過程中便可以導致患者產(chǎn)生便秘，這類藥物可以激活腸道阿片μ 受體，對腸蠕動以及腸液的分泌進行抑制，進而導致便秘的產(chǎn)生[12]。因此外周μ阿片受體拮抗劑對于該類原因?qū)е碌谋忝鼐哂辛己玫闹委熜Ч?。溴甲基納曲酮以及愛維莫潘等均是外周μ阿片受體拮抗劑的典型代表藥物。該類藥物的治療優(yōu)勢在于其在改善便秘癥狀的同時并不影響阿片類藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用，并且基本上不會產(chǎn)生副作用，僅見輕微的胃腸脹氣等。

1.6 益生菌 目前關(guān)于益生菌在慢性便秘中的治療在臨床仍然存在較大的爭議。多數(shù)材料比如《中國慢性便秘診治指南》以及年歐洲初級保健胃腸病學會《益生菌治療下消化道疾病指南》等均提出對于部分患者益生菌具有一定的治療作用，可以緩解患者的不良癥狀。在2015年召開的第四屆耶魯與哈佛益生菌工作組會議上對于益生菌的治療疾病進行了總結(jié)回顧，益生菌的治療疾病主要包括壞死性小腸結(jié)腸炎、炎癥性腸病、便秘型腸易激綜合征以及艱難梭菌腹瀉等，但是其中未提及慢性便秘。因此關(guān)于益生菌對于慢性便秘的臨床治療有待于后續(xù)的進一步驗證。

2 非藥物治療措施

2.1 生物反饋治療 生物反饋治療儀是近些年隨著醫(yī)學技術(shù)的進步而發(fā)明的一種新型治療儀器，其通過置于肛門內(nèi)的肌電感受器可以對盆底肌肉的功能信息進行有效檢測，然后基于檢測結(jié)果開展訓練有效糾正盆底肌矛盾性收縮，改善直腸感覺功能，促進肛門的松弛與直腸的推進蠕動，進而幫助患者形成正確的排便行為[13]。由于生物反饋治療具有良好的治療效果，不僅可以緩解患者的臨床癥狀，還可以有效改善患者的生活質(zhì)量，目前生物反饋治療已經(jīng)成為盆底肌功能障礙引發(fā)的慢性便秘的一線治療措施。

2.2 骶神經(jīng)電刺激術(shù) 骶神經(jīng)電刺激術(shù)屬于神經(jīng)電刺激術(shù)，主要是采用外科手段安裝骶神經(jīng)電刺激器，通過持續(xù)性的弱電流刺激來對骶神經(jīng)叢進行有效的調(diào)節(jié)，能夠有效改善外括約肌和盆底肌的體神經(jīng)纖維以及內(nèi)括約肌和結(jié)腸的植物神經(jīng)纖維，進而起到臨床治療的效果[14]。骶神經(jīng)電刺激術(shù)特別適用于治療頑固性慢性便秘，雖然對患者具有輕微的創(chuàng)傷，但是基本上不會對患者造成影響，療效確切，具有良好的應用前景。但是在國際上也還存在一些不同的觀點，比如在2015年頒布的《歐洲骶骨神經(jīng)電刺激術(shù)治療大便失禁和便秘共識》中明確表示，雖然一些研究已經(jīng)表明骶神經(jīng)電刺激術(shù)在便秘治療中具有良好的效果，但是骶神經(jīng)電刺激術(shù)在歐洲主要還是用于對大便失禁的治療。因此建議將骶神經(jīng)電刺激術(shù)治療用于采用常規(guī)治療措施效果不理想并且患者病史已經(jīng)超過1年的患者。

2.3 振蕩膠囊以及糞菌移植 目前關(guān)于慢性便秘的非藥物治療方式仍然處于積極的研發(fā)過程中，如振蕩膠囊以及糞菌移植均是近些年所提出的新概念。振蕩膠囊最早見于2014 年在美國消化疾病周會議，患者在采用振蕩膠囊進行治療之后其每周的排便次數(shù)增加一倍，其排便困難以及排便不凈等癥狀也有明顯緩解，并且在治療中尚未出現(xiàn)任何副作用。但是該方法目前應用較少，其療效和安全性有待于進一步檢驗。糞菌移植對于慢性便秘的治療目前資料較少，2016 年頒布的《歐洲糞菌移植共識報告》中關(guān)于糞菌移植的適應證中并沒有提及慢性便秘，但是提高糞菌移植對于慢性便秘的治療具有改善作用，關(guān)于作用機理尚不明確。2016年頒布的《中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應用共識》也沒有正式將糞菌移植列為慢性便秘的治療方法，因此糞菌移植在慢性便秘中的治療價值目前難以進行有效確定。

3 生活方式調(diào)節(jié)

除了藥物治療以及非藥物治療之外，對于慢性便秘患者來說養(yǎng)成良好的生活方式對于病情的改善，促進早日康復也具有積極的意義?！吨袊员忝卦\治指南》明確指出對于慢性便秘患者來說應該合理膳食、多飲水、適當運動并且養(yǎng)成良好的排便習慣，有助于臨床癥狀的緩解。美國結(jié)腸和直腸外科醫(yī)師學會在2016年制定的《臨床實踐指南》中也明確表示對于慢性便秘患者來說飲食調(diào)整是首要的治療方式，具體包括膳食纖維的補充以及大量飲水?；谖覈忝卦\治指南相關(guān)內(nèi)容，對于慢性便秘患者應該從以下三個方面來對生活方式進行有效調(diào)節(jié)。一是合理膳食，在日常飲食中適當增加高纖維食物的比例，并增加水分的攝入，建議患者每天膳食纖維的攝入量控制在25～35g，每日飲水至少1.5L[15]。二是適度運動，慢性便秘患者開展適度的運動訓練有助于增強體質(zhì)，促進血液循環(huán)，改善患者的腸道功能，進而有助于改善患者的便秘癥狀，特別是對于長期臥床的患者以及運動量偏少的老年患者來說，適度的運動更加重要。三是形成良好的排便習慣，通常來說人體的結(jié)腸活動在晨醒以及早餐后最為活躍，因此慢性便秘患者應該盡量在晨醒之后或者早餐之后2h內(nèi)嘗試排便，同時在排便的過程中應該集中注意力，盡量避免外界因素對患者造成干擾，只有在患者形成良好的排便習慣之后才可以真正地解決便秘問題。

基于上述分析，近些年人們針對慢性便秘研發(fā)了一系列非手術(shù)治療措施，主要包括藥物治療、非藥物治療以及調(diào)整患者生活方式等。整體來說這些措施在臨床治療中起到了較好的效果，但是在臨床治療中應該注意不同的治療方式具有不同的治療特點，患者應該基于自身的具體情況選擇合適的治療藥物。同時生活方式調(diào)節(jié)是治療的基礎(chǔ)，患者應該在治療中養(yǎng)成良好的生活習慣，促進早日康復。