胰島素樣生長(zhǎng)因子1在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

楊陽(yáng)，趙玲，楊宗璐，柯亭羽

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南 昆明 650101

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種流行性代謝性疾病，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織報(bào)告指出，全世界每年有150萬(wàn)人死于糖尿病及其并發(fā)癥，是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的死亡原因之一[1]，到2030年，糖尿病的發(fā)病率預(yù)計(jì)約為3.66億[2]。糖尿病的并發(fā)癥包括大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥、神經(jīng)病變等。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一種蛋白多肽物質(zhì)，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、存活和遷移以及維持細(xì)胞功能[3]。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，目前尚未完全闡明。近年來(lái)，很多研究發(fā)現(xiàn)IGF-1參與DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本文主要介紹IGF-1在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展。

1 IGF-1在糖尿病中的研究

DM患者血清中許多凝血因子的濃度是增加的，使患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)，這些凝血因子主要通過(guò)促進(jìn)Ca2+的動(dòng)員增加血小板反應(yīng)性。最近發(fā)現(xiàn)來(lái)自2型糖尿?。═2DM）患者的高水平血小板表達(dá)可以活化P2Y12受體[4]，使得DM患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。IGF-1以內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌方式通過(guò)IGF-1受體/胰島素受體底物/磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B途徑作用于血小板，最近發(fā)現(xiàn)血小板也可以通過(guò)存在于血小板表面的α5β1整合素特異性結(jié)合IGF結(jié)合蛋白3、IGF結(jié)合蛋白1，從而使IGF-1更加接近IGF-1受體[5]。由于IGF結(jié)合蛋白3、IGF結(jié)合蛋白1與纖維蛋白原/纖維蛋白的相互作用，IGF-1的局部濃度可進(jìn)一步增加[6]。一項(xiàng)關(guān)于IGF-1對(duì)糖尿病小鼠血小板的影響研究發(fā)現(xiàn)IGF-1能增強(qiáng)小鼠血小板的活化[7]。最近，一項(xiàng)研究探究了IGF-1對(duì)控制不佳的T2DM人體內(nèi)分離的血小板的影響[8]。該研究用125I分別標(biāo)記IGF-1和胰島素，發(fā)現(xiàn)125I標(biāo)記的IGF-1和胰島素均與分離的血小板結(jié)合，125I標(biāo)記的IGF-1與T2DM患者血小板的結(jié)合明顯大于健康個(gè)體的血小板；健康人群中血小板結(jié)合IGF-1和結(jié)合胰島素的相對(duì)比值為1.87，而DM2患者結(jié)合IGF-1與胰島素的相對(duì)比值為4.97，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)間接表明，血小板對(duì)外源性IGF-1的敏感性高于對(duì)胰島素的敏感性，并且這種影響在糖尿病患者中比健康人更明顯。該研究還發(fā)現(xiàn)外源性IGF-1增加了凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集的初始速率，并且在T2DM中這種作用明顯更為明顯[8]，提示循環(huán)中IGF-1的濃度可能是影響糖尿病患者血小板活化的因素之一。然而，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究IGF-1在與糖尿病相關(guān)的血栓性并發(fā)癥中的潛在作用。值得一提的是，該研究小組發(fā)現(xiàn)IGF-1和糖尿病患者血液中HbA1c濃度之間存在弱正相關(guān)，這反映了T2DM的嚴(yán)重性可能與IGF-1的作用有關(guān)，由于糖化血紅蛋白通常用于監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血糖控制，因此研究HbA1c含量與IGF-1對(duì)血小板聚集作用之間可能的相關(guān)性似乎是合理的。IGF-1除了可以參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移外，還可以促進(jìn)傷口愈合，其與IGF-1R結(jié)合受損會(huì)導(dǎo)致DM患者皮膚損傷的修復(fù)延遲[9]。研究發(fā)現(xiàn)低水平的IGF結(jié)合蛋白1與患DM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且低水平的IGF結(jié)合蛋白1可以預(yù)測(cè)老年人患DM的風(fēng)險(xiǎn)[10]，這可能是因?yàn)镮GF結(jié)合蛋白1會(huì)迅速調(diào)節(jié)游離IGF-1的可用性，增強(qiáng)胰島素敏感性[11]，從而使高IGF結(jié)合蛋白1對(duì)糖尿病具有保護(hù)作用。

研究發(fā)現(xiàn)成功移植胚胎棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）的糖尿病小鼠血漿中血糖恢復(fù)正常并且使IGF-1含量增加，而沒(méi)有成功移植胚胎BAT的小鼠血漿中IGF-1進(jìn)行性下降，胚胎BAT移植可以使白色脂肪顯著恢復(fù)，從而使炎癥減少，而胰島素卻沒(méi)有增加[12]，并且IGF-1在胚胎BAT中大量表達(dá)。所以成人BAT中缺乏胚胎組織中豐富的IGF-1可能是DM患者移植成人BAT失敗的原因，并且BAT在健康成人中的存在及其在對(duì)抗代謝性疾病中的重要性在最近的文獻(xiàn)中得到證實(shí)[13]。綜上所述，在BAT移植早期，IGF-1的存在似乎是建立交替激素的新平衡的關(guān)鍵，IGF-1的增脂和抗炎特性可能會(huì)使WAT恢復(fù)，進(jìn)而分泌其他胰島素模擬脂肪因子來(lái)補(bǔ)償胰島素的功能。IGF-1也可能通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1和3對(duì)胰島素非依賴性葡萄糖攝取途徑直接降糖[14-15]?；谏鲜隼碚摵蛿?shù)據(jù)，Gunawardana等將健康成年小鼠的新鮮BAT移植到1型糖尿病（T1DM）小鼠皮下，移植后施用外源性IGF-1，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了IGF-1的成年BAT移植后的T1DM小鼠產(chǎn)生了快速且持久的正常血糖，成功率為57%，而僅接受成年BAT或僅接受IGF-1或不接受治療的T1DM小鼠對(duì)照組沒(méi)有恢復(fù)血糖[16]，但相關(guān)機(jī)制在本研究中并未深入了解，后續(xù)研究可以圍繞該機(jī)制展開。在T2DM中的胰島素抵抗與IGF-1和脂聯(lián)素降低有關(guān)[17]，增加IGF-1和脂聯(lián)素可以緩解糖尿病和胰島素抵抗，并且發(fā)現(xiàn)主要是通過(guò)包括一些胰島素非依賴性機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，雖然IGF-1或脂聯(lián)素的單一療法治療T2DM中受到副作用的限制，包括低血糖、心動(dòng)過(guò)速、水腫、面部疼痛或癱瘓等[18]，但在BAT移植中這些副作用不可能發(fā)生，因?yàn)镮GF-1水平的增加不是超生理的，僅僅是恢復(fù)到正常水平。但考慮到在T1DM中施用外源性IGF-1是通過(guò)改變?nèi)硇玛惔x并建立新的生理平衡而起作用的治療方法，所以涉及許多變量和未知因素，可以在大規(guī)模研究中進(jìn)行測(cè)試和調(diào)整的變量包括供體年齡、從供體組織分離到移植的時(shí)間、移植部位、IGF-1劑量、IGF-1施用時(shí)間。對(duì)于T2DM需要更多研究來(lái)探討增加IGF-1對(duì)緩解疾病的利與弊，并進(jìn)行深入的機(jī)制探討。

2 IGF-1在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥中的研究

2.1 IGF-1在糖尿病腎臟病中的研究

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）是終末期腎功能衰竭的主要原因，顯著影響糖尿病的死亡率。DKD的特點(diǎn)是腎小球肥大繼而硬化，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，臨床上以腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降和蛋白尿?yàn)樘卣?。IGF-1在嚙齒動(dòng)物DKD的腎臟中過(guò)度表達(dá)[19]，并且發(fā)現(xiàn)DKD患者血清IGF-1的表達(dá)也升高，且隨著DKD的進(jìn)展IGF-1的表達(dá)水平更高[20]。IGF-1通過(guò)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)直接或間接作用影響腎血流動(dòng)力學(xué)，降低腎血管阻力和誘導(dǎo)腎小球內(nèi)高血壓，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率升高和蛋白尿的發(fā)生，足突細(xì)胞來(lái)源的IGF-1已被證明刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球硬化。IGF-1還可以通過(guò)觸發(fā)AKT介導(dǎo)的GSK-3β磷酸化來(lái)抑制GSK-3β蛋白，從而導(dǎo)致Snail1的穩(wěn)定和下游的促纖維化作用[21]。最近的一項(xiàng)研究探討了IGF-1/IGF-1受體在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠發(fā)病16周后，DKD腎臟中IGF-1的表達(dá)升高，此外腎臟中Snail1 mRNA和蛋白的表達(dá)顯著增加。抑制IGF-1R可改善糖尿病腎病的尿白蛋白排泄和腎臟組織學(xué)改變，包括腎小球腫大、炎性浸潤(rùn)和腎小管間質(zhì)纖維化，抑制IGF-1R還可以有效阻止Snail1的過(guò)度表達(dá)，減輕了腎小管上皮細(xì)胞的E-鈣黏蛋白和纖維連接蛋白表達(dá)的改變。體外培養(yǎng)的腎上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明IGF-1沉默明顯減弱了Snail1的表達(dá)，并使腎小管上皮細(xì)胞的E-鈣黏蛋白和纖維連接蛋白表達(dá)模式接近正常化。進(jìn)一步的Snail1沉默可以阻止高糖誘導(dǎo)的改變，而不會(huì)影響IGF-1的表達(dá)，這與Snail1在IGF-1下游的作用是一致的[22]。進(jìn)一步說(shuō)明DKD中IGF-1的激活通過(guò)Snail1上調(diào)誘導(dǎo)了纖維化形成，抑制IGF-1/IGF-1R可以減輕DKA相關(guān)的組織和功能改變，其中最重要的是減輕DKA的纖維化。然而值得注意的是抑制IGF-1/IGF-1R這些效應(yīng)從未在DKD的其他治療方式中表現(xiàn)出來(lái)，例如ACE抑制劑、ARB或胰島素。鑒于這些結(jié)果，應(yīng)進(jìn)一步探討選擇合適的劑量和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行治療，以防止DKD中IGF-1的過(guò)度激活。選擇合適的劑量和持續(xù)時(shí)間內(nèi)阻斷IGF-1的聯(lián)合療法，除了抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和血糖控制外，可能會(huì)擴(kuò)大治療效果，但還需要更深一步的探索。

2.2 糖尿病性骨質(zhì)疏松癥中IGF-1的研究

糖尿病作為一種高血糖代謝綜合征，可能導(dǎo)致骨代謝失衡，最終致骨丟失和骨質(zhì)疏松，很多證據(jù)支持糖尿病可能導(dǎo)致骨代謝紊亂[23]。幾項(xiàng)研究表明，DM導(dǎo)致骨丟失，降低骨機(jī)械性能，并降低成骨細(xì)胞骨形成率[24-25]，并且DM患者骨質(zhì)疏松性、骨折的風(fēng)險(xiǎn)都顯著增加[26]。有數(shù)據(jù)報(bào)道，血糖控制不佳的DM患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加,與血糖水平控制良好的DM患者和非糖尿病患者相比，該風(fēng)險(xiǎn)增高了47%～62%[27]。糖尿病引起的骨質(zhì)丟失或骨質(zhì)疏松稱為糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabeticosteoporosis，DOP），其特點(diǎn)是骨愈合和再生不良，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。IGF可以在骨基質(zhì)中產(chǎn)生和儲(chǔ)存，參與了血糖的調(diào)節(jié)，并在骨重建中發(fā)揮重要作用[29]。IGF-1通過(guò)磷酸肌醇3激酶通路激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的表達(dá)，從而刺激成骨細(xì)胞增殖和分化，因此IGF-1/磷酸肌醇3激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路被認(rèn)為參與了糖尿病骨質(zhì)疏松的成骨細(xì)胞骨形成的調(diào)節(jié)[30]。血清堿性磷酸酶和骨鈣素作為骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物在糖尿病患者中已被廣泛研究，糖尿病患者中這些標(biāo)志物似乎都較低，但動(dòng)物研究中存在很大的異質(zhì)性[31]。Xie等研究發(fā)現(xiàn)T2DM大鼠血清中血清堿性磷酸酶和骨鈣素活性顯著降低[32]；相反Gong等[33]的研究采用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠4周，然后用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠，注射STZ 8周后，糖尿病大鼠血清血清堿性磷酸酶和骨鈣素水平均升高。血清堿性磷酸酶和骨鈣素的這種變化可能與成骨細(xì)胞分泌和釋放IGF-1有關(guān)，IGF-1在成骨細(xì)胞中分泌并且高度存在，但DM大鼠骨骼中IGF-1的表達(dá)顯著降低，這可能導(dǎo)致骨吸收加速[34]。從骨基質(zhì)吸收部位釋放的IGF-1誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的堿性磷酸酶活性，從而增加骨基質(zhì)的礦化[35]，隨著骨吸收的增加，骨鈣素也從骨基質(zhì)釋放到血液中，導(dǎo)致DOP患者和動(dòng)物血液中骨鈣素水平升高[26]。血清堿性磷酸酶和骨鈣素的增加促進(jìn)了骨礦物質(zhì)的過(guò)度積累；另一方面，高血糖抑制了骨橋蛋白等骨基質(zhì)蛋白的合成。這種骨礦物質(zhì)的過(guò)度積累和基質(zhì)蛋白的失衡最終導(dǎo)致更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[28]。植物化學(xué)和藥理研究表明，地黃具有抗糖尿病、抗骨質(zhì)疏松、抗血液病和婦科疾病等多種生物活性[36],可能是通過(guò)上調(diào)IGF-1/磷酸肌醇3激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑實(shí)現(xiàn)的[33]。需要更多研究探究糖尿病大鼠血清中血清堿性磷酸酶和骨鈣素變化與IGF-1的關(guān)系。

2.3 IGF-1在糖尿病周圍性多發(fā)性神經(jīng)病中的研究

糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)?。╠iabetic peripheral neuropathy，DPN）是DM最常見的慢性并發(fā)癥之一，長(zhǎng)期的高血糖癥會(huì)導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物的積累，對(duì)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)肌細(xì)胞和神經(jīng)元的線粒體功能和氨基酸代謝產(chǎn)生有害影響[37]。DPN的臨床病理特征包括痛覺(jué)異常、痛覺(jué)過(guò)敏、節(jié)段性脫髓鞘所致的神經(jīng)纖維異?；蚋杏X(jué)喪失、軸突變性和神經(jīng)纖維丟失[38]。除了肝臟外，神經(jīng)組織是產(chǎn)生IGF-1的第二來(lái)源[39]，IGF-1還被認(rèn)為是控制肌肉生長(zhǎng)的肌動(dòng)蛋白，在維持神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的正常功能中起至關(guān)重要的作用[40]。胰島素信號(hào)和IGF-1有關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持受損被認(rèn)為是糖尿病神經(jīng)退行性變的原因[41]。除了在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和嬰兒出生后早期生長(zhǎng)中的關(guān)鍵作用外，IGF-1還促進(jìn)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和交感神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)。此外，施旺細(xì)胞還需要IGF-1和IGF-1R信號(hào)來(lái)維持生存、運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖、表型重塑和髓鞘形成。在DM動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)存在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、AMP依賴的蛋白激酶活性和線粒體功能受損，而DM大鼠全身注射IGF-1可顯著提高感覺(jué)神經(jīng)再生率，其激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶，從而增強(qiáng)DM大鼠感覺(jué)神經(jīng)元線粒體功能和糾正神經(jīng)元代謝[40]。Zebrowska等的研究表明，T1DM患者中等強(qiáng)度連續(xù)運(yùn)動(dòng)可能更有效地增加IGF-1的可用性，從而可能有助于更有效地控制血糖[42]。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)DPN有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，可能是由于它能上調(diào)坐骨神經(jīng)IGF-1 mRNA水平而實(shí)現(xiàn)的[43]。

2.4 IGF-1在糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中的研究

近年來(lái)，T2DM相關(guān)的認(rèn)知障礙受到越來(lái)越多的關(guān)注，認(rèn)知功能障礙也被認(rèn)為是糖尿病的慢性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。輕度認(rèn)知障礙被認(rèn)為是正常衰老和癡呆之間的過(guò)渡階段，其發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究表明，T2DM和阿爾茨海默病之間可能存在共同的病理生理學(xué)[44]。然而，糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制是復(fù)雜的，尚未被完全闡明。IGF-1在各種中樞和外周組織的分化、增殖和調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[45]。以前的研究表明，低IGF-1水平可能與老年人認(rèn)知功能差有關(guān)[46]，阿爾茨海默病患者的血清IGF-1水平會(huì)發(fā)生變化并且IGF-1還可以預(yù)測(cè)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能[47]。然而，相關(guān)研究數(shù)據(jù)并不全一致。最近的一項(xiàng)研究就指出，IGF-1濃度并不能為認(rèn)知能力下降的患者提供額外的診斷信息[48]。有研究證明，維生素D可能影響IGF-1的合成和/或活性[49]，并且維生素D缺乏與輕度認(rèn)知障礙和癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系。因此，維生素D、IGF-1及其與糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙之間是否存在相關(guān)性，需要更多的研究。25（OH）D是維生素D代謝中間產(chǎn)物，有研究將T2DM病患者分為輕度認(rèn)知障礙組和正常認(rèn)知組，測(cè)定并比較IGF-1和25（OH）D水平，分析IGF-1、25（OH）D與認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知障礙組IGF-1和25（OH）D水平明顯低于正常對(duì)照組[50]。以上研究表明IGF-1可能在糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中扮演十分重要的角色，需要進(jìn)一步探索它們之間的關(guān)系。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，DM及其并發(fā)癥的發(fā)病率隨著人們生活水平的改善而升高，這就迫切需要更深入地研究DM及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，從而研發(fā)針對(duì)性藥物，制定有效的治療方案。已有研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在DOP、DPN、DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙中是一種保護(hù)因素，但在DKA中，IGF-1的激活誘導(dǎo)了DKA腎臟的纖維化，抑制IGF-1/IGF-1R可以減輕DKA相關(guān)的組織和功能改變。國(guó)內(nèi)外關(guān)于IGF-1在DM和DM并發(fā)癥中的研究有限，因此需要進(jìn)行更深入的探究。IGF-1有望成為改善DM及其并發(fā)癥的治療靶點(diǎn)。