癌癥早期篩查與過度診斷*

劉 昊 牛明玥 楊晨曦

癌癥的早期篩查是通過一系列診斷技術(shù)手段，在早期檢測到癌癥的發(fā)生，并準(zhǔn)確預(yù)測到后續(xù)疾病的進(jìn)展，從而采取相應(yīng)的措施進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到降低死亡率及病死率、改善預(yù)后、延長生存時間及生活質(zhì)量的目的。國內(nèi)外對早期篩查工程的建立均十分重視，開展了多項關(guān)于早期篩查的課題研究。隨著科技的進(jìn)步，關(guān)于癌癥早期診斷的新技術(shù)、新項目也層出不窮，包括液體活檢技術(shù)可在體液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞或相關(guān)基因突變，或影像學(xué)技術(shù)，都是致力于在“更早”階段，發(fā)現(xiàn)“更小”的腫瘤細(xì)胞。然而，技術(shù)手段的進(jìn)步從來也不應(yīng)該是早期篩查的目的，能否最終降低癌癥相關(guān)死亡率，提高患者生活質(zhì)量，并不會給患者造成額外的心理壓力及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等才是關(guān)鍵。更為靈敏的篩查手段雖然可以發(fā)現(xiàn)更微小的癌癥病灶，但侵襲性高的癌癥的發(fā)病率并沒有因此降低。現(xiàn)階段開展的某些癌種早期篩查工作，對死亡率的影響很小，獲益小于風(fēng)險，還會帶來不必要的檢查、有創(chuàng)性的操作、手術(shù)、化療等，以及由此引發(fā)的并發(fā)癥。而癌癥死亡率的降低到底是因為早期篩查的作用，還是由于治療手段的提高目前也很難區(qū)分。對于那些發(fā)生率較低但死亡率較高的癌癥，鑒于癌癥低發(fā)病率和高死亡率的特點，篩查應(yīng)以高危人群為重點，但考慮到社會、經(jīng)濟及心理因素，在一般人群中如何開展早期篩查的尚不十分明確。通常，由于早期篩查不但可以檢測到無明顯臨床表現(xiàn)的癌癥，還可以檢測出惰性或良性的疾病，這類疾病不會對人體造成傷害，也不會在將來發(fā)展為惡性病變，因此在某些特定的病人中，被診斷出來的疾病可能一直不會表現(xiàn)出臨床癥狀或?qū)е滤劳鯷1]，這就導(dǎo)致了過度診斷的發(fā)生。因此，本文將對早期篩查及過度診斷的關(guān)系，以及癌癥生物學(xué)行為，分子及細(xì)胞學(xué)特征的影響等方面進(jìn)行綜述，從而提出可能導(dǎo)致癌癥的過度診斷的因素，提高早期篩查的有效率。

1 癌癥早期篩查中過度診斷普遍存在

1.1 過度診斷在癌癥中的發(fā)生情況

早期篩查對癌癥的發(fā)病率及死亡率的評估，受到人群基礎(chǔ)風(fēng)險、年齡、檢查頻率、隨訪等方面的影響，往往較難統(tǒng)計。由于電子腸鏡及宮頸細(xì)胞涂片技術(shù)的發(fā)展，在結(jié)腸癌及宮頸癌中，癌癥早期篩查工程已經(jīng)發(fā)展得較為完善，通過早期診斷從而進(jìn)行手術(shù)干預(yù)可降低發(fā)病率及死亡率[2-3]，但也有很大一部分患者僅僅檢測到良性病變，并且在之后的隨訪中不會發(fā)展為惡性病變。雖然在乳腺癌及前列腺癌中的早期篩查的實施使得原位癌及早期癌癥的發(fā)現(xiàn)率大幅提高，但對癌癥相關(guān)死亡率的影響卻不十分顯著[4]。據(jù)統(tǒng)計，在多種癌癥中，都存在不同程度的過度診斷，其中以前列腺癌過度診斷發(fā)生率最高，可達(dá)50%～60%，乳腺癌大約為25%，而肺癌則為13%～25%[5]。提示這部分患者并不會發(fā)生癌癥，或由癌癥帶來死亡的風(fēng)險，但卻由于擔(dān)心可能罹患癌癥，給自己及家人朋友的身心健康帶來負(fù)面影響。有些患者還會進(jìn)行下一步的檢查及治療，造成過度醫(yī)療的發(fā)生，給社會及家庭帶來經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

1.2 影響過度診斷的因素

惰性癌的存在是影響過度診斷的重要因素。這類癌癥往往沒有臨床癥狀，僅僅在通過如影像學(xué)、內(nèi)窺鏡等檢查時被發(fā)現(xiàn)。疾病進(jìn)展緩慢，往往不會致命。而值得關(guān)注的是，早期篩查中檢測到惰性癌的幾率往往更高。這是由于惰性癌的病程較侵襲性癌更長，在無癥狀的人群中長期存在的可能性更大。有的惰性癌患者，可能長期無任何臨床表現(xiàn)，不會對生存時間及生活質(zhì)量造成影響，可以長期帶瘤生存。很大一部分男性患者，由于其他原因死亡后，尸檢時才被發(fā)現(xiàn)患有前列腺癌。在Gleason評分較低，也就是提示預(yù)后較好的患者中，過度診斷是普遍存在的。而帶來的不良影響包括長期監(jiān)測隨訪，前列腺活檢等的并發(fā)癥以及對個人以及社會帶來的經(jīng)濟壓力等。在乳腺癌中，過度診斷的發(fā)生率大約為25%[6]。乳腺鉬靶攝片是目前乳腺癌最重要的早期篩查手段，這項檢查手段的應(yīng)用使乳腺導(dǎo)管原位癌的診斷得到提升，但是該項檢測技術(shù)并不能降低侵襲性乳腺癌的發(fā)病率。而激素受體陰性，侵襲性較高，疾病進(jìn)展較快的這部分乳腺癌在早期篩查中卻往往不能被乳腺鉬靶攝片檢測到[7]。

1.3 過度診斷的分子生物學(xué)機制

由于腫瘤的生物學(xué)特性，如生長、發(fā)展的速度、侵襲性等，很大程度上影響了過度診斷的發(fā)生，研究癌癥的基礎(chǔ)生物學(xué)機制，將有助于發(fā)現(xiàn)提示腫瘤侵襲性及惡性程度的因素，從而預(yù)測癌癥的發(fā)展，避免過度診斷的發(fā)生。目前，大多數(shù)對于癌癥早期篩查的研究主要還是基于流行病學(xué)調(diào)查。而流行病學(xué)調(diào)查中，實驗的設(shè)計對結(jié)果有著直接影響，甚至可能使相似的結(jié)果產(chǎn)生的不同解讀。因此，對于生物學(xué)機制的研究，將會對早期篩查的選擇起到至關(guān)重要的作用。

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、演變的過程中，某些基因的表達(dá)與其侵襲性密切相關(guān)。相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，侵襲性高的癌癥中，與細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)升高，而相對惰性的癌癥中，往往表達(dá)與衰老相關(guān)的基因較多。在乳腺癌中，腫瘤蛋白P53，蛋白磷酸酶1調(diào)控亞基3A(protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A，PPP1R3A)，以及組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2B(histone-lysine N-methyltransferase，2BKMT2B)等基因與侵襲性有關(guān)[8]，而DNA修復(fù)缺陷與前列腺癌的侵襲性有關(guān)[9]。此外，腫瘤的異質(zhì)性也是影響過度診斷的重要因素之一。由于腫瘤的異質(zhì)性的存在，即使在同一種腫瘤中，也可能會存在不同的細(xì)胞學(xué)形態(tài)、基因表達(dá)分型，并具有不同的細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移能力，最終在臨床上就會表現(xiàn)出不同的病程，使早期識別腫瘤并預(yù)測其后續(xù)的發(fā)展變得更為復(fù)雜。而腫瘤的微環(huán)境，包括其免疫應(yīng)答狀態(tài)、細(xì)胞外基質(zhì)等也會對腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移起到重要作用，即使是具有相同的分子類型的同種腫瘤，如果所處的微環(huán)境不同，其侵襲性也可以有所差異。因此，對腫瘤微環(huán)境的研究也有助于判斷其惡性侵襲程度。

2 組學(xué)研究——避免過度診斷的鑰匙

癌癥的惡性侵襲性受到基因表達(dá)、腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤的微環(huán)境等因素的影響，而侵襲性正是影響過度診斷的重要因素。為了盡量避免過度診斷，提高早期篩查的準(zhǔn)確性，應(yīng)致力于發(fā)展可早期檢測到癌癥或癌前病變，并且還能精確預(yù)測其后續(xù)疾病進(jìn)展的分子標(biāo)記物和(或)影像學(xué)等檢查手段。

基因組學(xué)可以對腫瘤細(xì)胞的所有基因的表達(dá)、功能、相互關(guān)系及對機體的影響進(jìn)行分析，而蛋白質(zhì)組學(xué)則可以研究其表達(dá)的蛋白質(zhì)的功能。通過使用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法來對惰性及侵襲性腫瘤的分子表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行對比，有助于發(fā)現(xiàn)其中起到關(guān)鍵性作用的分子標(biāo)記物。這些生物組學(xué)研究在前列腺癌及乳腺癌中已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，決定其侵襲性的基因被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。而利用單細(xì)胞測序的方法，可以在單個腫瘤細(xì)胞水平進(jìn)行研究，從而避免了腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的影響。例如，在前列腺癌中，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有不同分子表達(dá)特征的多種亞型，但其中的某些基因突變與侵襲性密切相關(guān)。在肺癌中，能準(zhǔn)確預(yù)測侵襲性的分子標(biāo)志物尚未被發(fā)現(xiàn)，但腫瘤微環(huán)境對肺癌的侵襲性起到至關(guān)重要的作用。通過顯微切割技術(shù)，可以選擇性地將腫瘤組織與其微環(huán)境分離，分別研究對比其中的分子表達(dá)差異，有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中與侵襲性有關(guān)的分子標(biāo)志物。此外，在肺癌中，利用影像組學(xué)可提高對CT中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)的分析方法，從而發(fā)現(xiàn)那些侵襲性更高的肺結(jié)節(jié)[10]。

目前，關(guān)于癌癥早期篩查與過度診斷的分子生物學(xué)機制的研究才剛剛開始，相關(guān)的技術(shù)手段在早期篩查中的作用，對疾病死亡率的影響尚未完全清楚。而這些新的檢測手段往往也存在著費用高昂、某些地區(qū)尚未普及、操作要求的技術(shù)水平高等問題，現(xiàn)階段尚不適合大規(guī)模的開展。但可以肯定的是，隨著其中的分子生物學(xué)機制研究的完善以及相應(yīng)技術(shù)手段的發(fā)展成熟，未來將會極大改善過度診斷的發(fā)生?？梢酝茰y的是，由于科技的進(jìn)步，未來早期篩查將會采用傳統(tǒng)篩查手段與新技術(shù)結(jié)合的方式。在常規(guī)篩查過程中，發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤，隨后通過分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析，良性及惰性的腫瘤，繼續(xù)隨訪，低到中度風(fēng)險的腫瘤，密切監(jiān)測，而高度侵襲性的腫瘤，則采取進(jìn)一步的檢查及后續(xù)的治療。

3 現(xiàn)階段正確進(jìn)行癌癥早期篩查的策略

新的技術(shù)手段主要在于從分子層面上判斷腫瘤的侵襲性，預(yù)測其預(yù)后，并為后續(xù)的干預(yù)措施，是繼續(xù)隨訪還是積極治療提供依據(jù)，而現(xiàn)階段尚未能大規(guī)模應(yīng)用。結(jié)合既往的研究及經(jīng)驗，正確進(jìn)行早期篩查手段的選擇應(yīng)考慮以下幾個因素：篩查人群中癌癥的發(fā)病率，篩查可能帶來的獲益如對死亡率的降低、對生存期的延長以及可能帶來的相關(guān)風(fēng)險(如假陽性)，過度診斷帶來的心理壓力以及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在綜合考慮各項因素后，結(jié)合具體情況，制定合適的早期篩查方案。

理想的前列腺癌的早期篩查應(yīng)該是在可治愈的階段發(fā)現(xiàn)那些潛在致病或致死的病例。對于是否對無癥狀的人群使用前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)檢測目前仍存在爭議，主要是其假陽性率較高[11]，大約有2/3～3/4的PSA升高(>3ng/ml～4ng/ml)的患者在前列腺活檢時未發(fā)現(xiàn)前列腺癌。此外，PSA檢測的假陰性率也有15%，一項美國的研究發(fā)現(xiàn)，在2 950例從未發(fā)現(xiàn)PSA>4ng/ml的患者中，有449例后期被診斷為前列腺癌[12]。目前，推薦對55歲～69歲的男性是否進(jìn)行PSA檢測要由醫(yī)生綜合評估受益與風(fēng)險。而對于70歲以上的男性來說，PSA檢測是推薦的。定期進(jìn)行PSA的檢測有助于降低這部分人群前列腺癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[11]。由于對前列腺癌的過度診斷已經(jīng)越來越受到關(guān)注，由過度診斷在前列腺癌患者中帶來的風(fēng)險已經(jīng)有所降低。近年來，在Gleason評分較低的前列腺癌患者中，前列腺切除術(shù)的發(fā)生率已經(jīng)有所降低[13]。未來，將傳統(tǒng)的早期篩查手段與新興技術(shù)相結(jié)合，也許是提高早期篩查有效率的一種選擇。已經(jīng)有將PSA與前列腺癌相關(guān)抗原基因的檢測相結(jié)合的方法用于前列腺癌的早期篩查，可以提高侵襲性前列腺癌的檢出率[14]。

乳腺癌在女性中發(fā)病率高，高危因素與激素水平、家族史等有關(guān)，其分子分型與預(yù)后密切相關(guān)。這些都是早期篩查需要重點考慮的因素。早期篩查手段中，乳房自檢可能有助于對乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，但同時也會帶來過度檢查如乳腺活檢的風(fēng)險，并且該操作會受到人群對乳腺癌的認(rèn)識及受教育程度的影響，因此在實用性上比較難以規(guī)范[15]，并且對死亡率的降低沒有明顯作用。臨床乳房檢查在早期篩查中的地位仍存在爭議，其特異度高，但靈敏度較低，目前僅推薦在未普及乳腺鉬靶攝片技術(shù)的地區(qū)使用[16]。乳腺鉬靶攝片是目前報道的唯一可降低乳腺癌患者死亡率的篩查手段，但其對死亡率的影響較難統(tǒng)計，有報道稱在60歲～74歲女性中，風(fēng)險可降低10%～33%[17]。此外，在有家族遺傳風(fēng)險且無乳腺癌易感基因突變的患者中，乳腺MRI對比鉬靶攝片可以更早地發(fā)現(xiàn)乳腺癌[18]，但也存在假陽性率，且對于死亡率的影響仍不清楚。

在肺癌中，目前的早期篩查手段中，低劑量螺旋CT檢查可降低肺癌相關(guān)的死亡率，但可能會有高達(dá)60%的過度診斷率[5]，而X線檢查及痰細(xì)胞學(xué)檢查對死亡率沒有明顯影響[19]。影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的異常往往意味著后續(xù)可能會進(jìn)行一系列有創(chuàng)的檢查，如肺穿刺活檢術(shù)、胸腔鏡檢查、剖胸探查術(shù)等。而這些有創(chuàng)性檢查有可能會給患者帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達(dá)23.8%[20]，并且很大一部分患者最終并未被診斷為肺癌。因此，將來可以通過將影像學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合的方法，分析出CT中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)的侵襲性，從而對后續(xù)的隨訪、治療進(jìn)行指導(dǎo)。

4 結(jié)語

如何在早期階段發(fā)現(xiàn)那些潛在惡性程度高，可發(fā)展為侵襲性的癌癥患者，采取有效的治療方式，從而降低發(fā)病率及死亡率，是癌癥早期篩查亟待解決的問題。而由于癌癥侵襲程度的不同，導(dǎo)致了過度診斷的發(fā)生，并會造成后續(xù)一系列問題，如過度治療、心理壓力及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等。因此，利用現(xiàn)有的先進(jìn)技術(shù)，如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、影像組學(xué)等，對影響癌癥侵襲性的因素如相關(guān)的基因表達(dá)、腫瘤的異質(zhì)性及細(xì)胞微環(huán)境等進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)影響腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物，準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，有助于提高早期篩查的有效率，降低過度診斷的發(fā)生率。