消巖湯聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血VEGF的影響及其臨床療效*

朱津麗，張 碩，張 瑩，李小江，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，并且已成為多數(shù)國(guó)家腫瘤病死的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在肺癌中所占比例較高，多數(shù)患者在確診時(shí)已是晚期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)[1-2]，治療以化療、放療、靶向治療、免疫治療等姑息性對(duì)癥治療為主，但因晚期患者體質(zhì)狀態(tài)較差、不能耐受毒副作用而終止治療。中藥在腫瘤治療領(lǐng)域中發(fā)揮著獨(dú)特的功效，隨著對(duì)抗腫瘤新生血管形成機(jī)制的深入研究和腫瘤血管生成抑制劑的開(kāi)發(fā)，許多研究者發(fā)現(xiàn)，部分中藥或其有效成分能夠在抑制腫瘤新生血管生成方面發(fā)揮其抗腫瘤的作用。并且中藥配合放化療治療，可以起到減輕患者骨髓抑制及消化道功能紊亂等毒副反應(yīng)的作用。

消巖湯為天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科賈英杰教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)所擬的經(jīng)驗(yàn)方，其具有扶正解毒祛瘀功效，前期研究證實(shí)該方對(duì)氣虛毒瘀型NSCLC患者具有顯著療效，可以提高患者生存質(zhì)量和化療完成率，并緩解化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，臨床聯(lián)合化療應(yīng)用療效顯著[3-7]，同時(shí)，由于中藥的多靶點(diǎn)作用，其可以提高患者的免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的發(fā)生，并且可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞自噬，并與化療、靶向藥物協(xié)同在抗擊腫瘤中發(fā)揮了重要作用[8]。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象 研究中觀察病例共60例，均為2017年1—12月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院治療的晚期NSCLC患者。其中男38例（63.3%），女22例（36.7%），患者年齡在39～73歲，平均年齡59.87歲。

1.2 晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須有明確的組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)依據(jù)。西醫(yī)分期標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為NSCLC臨床Ⅲb、Ⅳ患者[參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009版肺癌TNM分期]。

1.3 氣虛毒瘀型肺癌中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 主要參考中醫(yī)證候診斷（辨證）標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合研究會(huì)老年病專業(yè)委員會(huì)制定的《虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)》、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合研究會(huì)血瘀證專業(yè)委員會(huì)制定的《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)證候辨證規(guī)范》。氣虛證候：神疲懶言，倦怠乏力，語(yǔ)聲低微，舌體胖大，脈虛無(wú)力。熱毒證候：發(fā)熱面赤，咳吐膿血，瘡瘍疔癰，舌紅苔黃，脈數(shù)洪大。血瘀證候：舌質(zhì)紫暗或舌體瘀斑、瘀點(diǎn)，脈絡(luò)瘀血（諸如口唇、齒齦、爪甲紫暗，皮下瘀斑，或腹部青筋外露），病理性腫塊，刺痛、痛有定處、拒按，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，脈澀、無(wú)脈或沉弦、弦遲。以上每一證候需至少兼具備1項(xiàng)，氣虛毒瘀證診斷方可確立。

1.4 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn) 1）符合NSCLC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷的Ⅲb、Ⅳ期NSCLC患者。2）有客觀可測(cè)量的病灶。3）無(wú)手術(shù)適應(yīng)癥或不愿意行手術(shù)治療者，不愿接受放療者。4）一般狀況Karnofsky評(píng)分在60分以上者，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，年齡18～75歲。5）心、肝、腎、骨髓功能功能正常者。6）患者愿意接受本方案治療、能按醫(yī)囑堅(jiān)持服藥、依從性好者。7）符合氣虛毒瘀型肺癌中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。8）均未接受過(guò)化療或末次化療結(jié)束≥6個(gè)月者。

1.4.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 1）妊娠或哺乳期婦女。2）僅有不可測(cè)量的病灶如胸水、癌性淋巴管炎、骨轉(zhuǎn)移。3）未控制及無(wú)自知力的腦或腦膜轉(zhuǎn)移。4）嚴(yán)重不可控制的感染。5）主要器官功能衰竭，如失代償?shù)男姆喂δ芩ソ叩取?）同時(shí)合并有未治愈的第2個(gè)原發(fā)腫瘤。

1.4.3 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) 1）發(fā)現(xiàn)合并使用影響療效判定的其他治療藥物者。2）發(fā)現(xiàn)影響療效觀察的試驗(yàn)性治療或其他疾病者。3）發(fā)現(xiàn)觀察項(xiàng)目不完全，不能評(píng)價(jià)療效者。4）入組后患者拒絕治療或療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡的病例。

1.5 分組 將符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)的患者采用完全隨機(jī)化方法，通過(guò)SAS軟件PROCPLAN過(guò)程得出隨機(jī)數(shù)字，按1∶1分為對(duì)照組（單純化療組）、觀察組（消巖湯聯(lián)合化療組），每組30例，兩組的性別、年齡、原發(fā)灶部位、病理類型、分期及卡式評(píng)分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），組間具有可比性。見(jiàn)表1-4。

2 治療方案

2.1 對(duì)照組 予以單純化療，化療方案選擇GP方案[吉西他濱 1 000 mg/m2，30～60 mg，第 1、8 天，順鉑（DDP）25mg/m2，第 1～3 天]，每 21 天重復(fù) 1 次，直至2個(gè)化療周期結(jié)束。

表1 兩組年齡及性別比較Tab.1 Comparison of the age and sex between two groups

表2 兩組患者原發(fā)部位及臨床分期比較Tab.2 Comparison of the primary site and clinical stage of the patients between two groups 例數(shù)（%）

表3 兩組患者病理分型比較Tab.3 Comparison of the pathological classification of the patientsbetween two groups 例數(shù)（%）

表4 兩組患者治療前卡氏評(píng)分比較Tab.4 Comparison of the Karnofsky score of the patients before treatment between two groups 例

2.2 觀察組 化療方案同化療組，于化療前7 d開(kāi)始口服消巖湯，150 mL/次，每日 2次（早晚 8∶00服用），伴隨2個(gè)化療周期。消巖湯藥物組成：黃芪、太子參、夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草、姜黃、郁金、蜂房等。

2.3 療程 化療期間兩組均給予相同的水化、止吐等對(duì)癥支持治療。3～4周為1個(gè)治療周期，每個(gè)治療周期前檢查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖，在正常范圍則行下一周期化療，否則延期化療。兩組均治療2個(gè)周期以上，2個(gè)周期后進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。

3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

3.1 瘤體變化 依據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)定最新指南》的療效標(biāo)準(zhǔn)（2009年RECIST1.1版）。完全緩解（CR）：所有可見(jiàn)病變完全消失并至少維持在4周以上。部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大橫徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，并維持4周以上。穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小＜50%，或增大＜25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)。進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶的兩徑乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶。

總緩解率=CR+PR。

3.2 卡氏評(píng)分評(píng)價(jià)方法 采用Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，于治療周期前后綜合評(píng)價(jià)1次。顯效：治療后比治療前提高20分以上；有效：治療后比治療前提高10分以上；穩(wěn)定：治療后比治療前提高不足10分或沒(méi)有變化；無(wú)效：治療后比治療前下降。

3.3 臨床癥狀積分評(píng)價(jià) 采用肺癌臨床癥狀分級(jí)表中醫(yī)證的記分法，每一個(gè)癥狀由輕至重依次為1、2、3、4、5 分，觀察臨床癥狀，根據(jù)積分法計(jì)算療效指數(shù)，判定臨床癥狀療效。臨床癥狀積分=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。顯效：癥狀消失，或癥狀積分減少≥75%。有效：癥狀減輕，50%≤癥狀積分減少＜75%。穩(wěn)定：25%≤癥狀積分減少＜50%。無(wú)效：癥狀無(wú)減輕或癥狀積分減少＜25%。

3.4 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）含量 檢測(cè)兩組治療前后血清VEGF水平?？崭钩殪o脈血5 mL，立即分離血清，置-20℃冰箱保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)（ELISA）法測(cè)定，試劑由美國(guó)GB公司生產(chǎn)。

3.5 骨髓抑制、肝腎功能等毒副反應(yīng)指標(biāo)評(píng)價(jià) 按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗腫瘤藥急性和亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，記錄于觀察表中，自治療首日，每周復(fù)查1次血常規(guī)、肝腎功能。治療2個(gè)周期后綜合評(píng)價(jià)1次。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 治療結(jié)果

5.1 兩組患者近期客觀療效比較 治療后兩組患者均按時(shí)完成療程，無(wú)病例脫落。結(jié)果見(jiàn)表5。兩組患者近期客觀療效比較根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)體系進(jìn)行評(píng)定，觀察組和對(duì)照組患者經(jīng)治療后CR、PR、SD、PD 病例分別為：2、12、10、6 例和 2、8、12、8 例，疾病控制率（CR+PR+SD）分別為80%和73.3%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組在客觀療效上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

表5 兩組患者的近期客觀療效比較Tab.5 Comparison of short-term objective efficacy of the patients between two groups例

5.2 兩組患者治療前后卡式評(píng)分比較 結(jié)果見(jiàn)表6。兩組患者治療前卡式評(píng)分分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。觀察組患者治療后卡式評(píng)分較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組的卡式評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表6 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分情況比較（x±s）Tab.6 Comparison of Karnofsky scores of the patients before and after treatment between two groups（x±s） 分

5.3 臨床癥狀積分評(píng)價(jià) 結(jié)果見(jiàn)表7。兩組在治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。治療后兩組患者主要臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，積分下降。兩組臨床癥狀積分改善率（顯效+有效）分別為：93.3%、60.0%。治療后觀察組患者臨床癥狀明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表7 兩組治療前后肺癌臨床癥狀積分比較Tab.7 Comparison of clinical symptom scoresof lung cancer beforeand after treatment between two groups

5.4 血清VEGF變化 結(jié)果見(jiàn)表8。兩組患者治療前血清VEGF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。兩組治療后血清VEGF水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療后VEGF水平低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組VEGF治療前后差值顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明消巖湯具有抑制肺癌血清VEGF的作用，提示消巖湯可能具有抑制肺癌新生血管形成的作用。

表8 兩組治療前后外周血VEGF含量比較（x±s）Tab.8 Comparison of VEGF content in peripheral blood before and after treatment between two groups（x±s）pg/mL

5.5 藥物安全性觀察 結(jié)果見(jiàn)表9。根據(jù)WHO制定的《抗癌藥物急性和亞急性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判定，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。本研究顯示所有入組患者主要毒性反應(yīng)為白細(xì)胞（WBC）減少、血紅蛋白（HGB）減少、血小板（PLT）減少、肝腎功能異常等，但均不嚴(yán)重，Ⅲ、Ⅳ度的毒性反應(yīng)較少見(jiàn)。兩組患者治療后相比，在WBC減少、HGB減少、腎功能異常肌酐（Cr），3個(gè)方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]及PLT減少方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明消巖湯可緩解化療后骨髓抑制的發(fā)生，減輕DDP所致的腎功能異常。

6 討論

消巖湯為天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科賈英杰主任的經(jīng)驗(yàn)方，本方主要用于治療氣虛毒瘀型NSCLC。該方主要由黃芪、太子參、姜黃、郁金、夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草、蜂房組成。消巖湯全方祛邪而不傷正，具有攻補(bǔ)兼施，全面調(diào)節(jié)身體內(nèi)環(huán)境的平衡，重建機(jī)體抗腫瘤的能力。方中黃芪、太子滋陰益氣祛邪共為君藥；夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草相伍清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)，共為臣藥；姜黃、郁金行氣解郁、活血祛瘀，共為佐藥；同時(shí)配伍蜂房以搜剔絡(luò)脈中之瘀毒[9-10]。本研究選擇消巖湯聯(lián)合NP（長(zhǎng)春瑞濱+DDP）或GP（吉西他濱+DDP）化療方案治療晚期NSCLC，與對(duì)照組單純化療相比，其在改善患者臨床癥狀、抑制腫瘤血管生成、防止骨髓抑制的發(fā)生及肝腎毒副作用方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)。通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組患者疾病控率及總有效率相似，CR、PR、SD、PD 比較，未見(jiàn)明顯差異，說(shuō)明治療后兩組患者在瘤體變化方面基本一致。治療組患者在治療后卡氏評(píng)分明顯高于治療前，而對(duì)照組患者治療前后卡氏評(píng)分并未出現(xiàn)明顯變化，提示消巖湯聯(lián)合化療可以顯著提高患者的生活質(zhì)量。治療后，兩組患者臨床癥狀改善率均較治療前有所改善，與治療前相比，變化顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療后觀察組患者臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明中藥消巖湯可顯著緩解臨床癥狀。觀察兩組患者治療前后外周血VEGF含量變化，可見(jiàn)觀察組患者治療后外周血VEGF較治療前明顯減低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療前后相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療前后外周血VEGF含量差值的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明觀察組明顯抑制了外周血VEGF的表達(dá)，抑制了腫瘤血管的生成，與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，化療藥物主要是針對(duì)生長(zhǎng)活躍的細(xì)胞，除惡性腫瘤外，骨髓造血干細(xì)胞、消化道黏膜、皮膚及其附屬器官、子宮內(nèi)膜和卵巢等器官或組織的細(xì)胞更新亦較快，這是化療藥物導(dǎo)致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學(xué)基礎(chǔ)。臨床上骨髓抑制的發(fā)生較為常見(jiàn)，也是導(dǎo)致許多患者不能耐受的一個(gè)重要因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放化療導(dǎo)致的骨髓抑制是由于損傷臟腑功能，氣血失調(diào)所致，屬于“虛勞”“血虛”的范疇，常表現(xiàn)為氣血兩虛[11]，加之腫瘤患者平素毒邪內(nèi)蘊(yùn)，毒瘀互結(jié)，致使氣血損傷，脾胃失調(diào)，肝腎虧損等。故治療上益氣養(yǎng)血、活血化瘀、解毒清熱。本試驗(yàn)化療方案均為含鉑雙聯(lián)方案，而鉑類藥物所產(chǎn)生的腎毒性是其主要的劑量限制性毒性[12]。DDP腎毒性其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與順鉑的劑量呈正相關(guān)[13]。中醫(yī)認(rèn)為DDP之毒壅積于腎，留聚膀胱，治不及時(shí)或治未得法，則必耗傷腎氣，“精氣奪則虛”，腎氣不固，腎精失藏，開(kāi)合失司，乃至陰精外泄，濁邪內(nèi)聚。DDP腎損害的本質(zhì)是腎的精氣不足，腎氣不固。“久病者多腎虛”，腫瘤患者大多為正虛邪盛。在觀察患者毒副反應(yīng)方面，可以看出，兩組患者治療前后在WBC減少、HGB減少、腎功能異常，3個(gè)方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在肝功能方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明中藥消巖湯可以有效地防止骨髓抑制的發(fā)生，同時(shí)，保護(hù)腎臟功能，緩解了鉑類藥物所致的腎毒性，同時(shí)未造成肝功能的異常變化，提示消巖湯聯(lián)合化療的方法，安全有效。但是本試驗(yàn)也存在著許多不足之處，比如臨床觀察時(shí)間較短，未能進(jìn)行長(zhǎng)期的療效及生存時(shí)間方面的隨訪研究。同時(shí)所觀察的樣本例數(shù)較小，可能對(duì)于臨床療效的預(yù)判存在一定的局限性。

表9 兩組治療后毒副反應(yīng)比較Tab.9 Comparison of toxicity and sideeffectsafter treatment between two groups

本研究臨床觀察結(jié)果顯示，消巖湯聯(lián)合化療能夠穩(wěn)定瘤體，提高患者的卡式評(píng)分，可以明顯改善患者生活質(zhì)量，并且可以顯著降低外周血VEGF的含量，對(duì)腫瘤血管生成有一定程度的抑制作用。同時(shí)，消巖湯能夠明顯降低化療藥物的毒副作用，減輕DDP所導(dǎo)致的腎功能異常，尤其是在WBC減少、HGB減少等血液毒性的改善方面有良好的臨床效果。