基于數(shù)據(jù)挖掘的張伯禮教授治療心悸用藥規(guī)律分析*

朱丹丹，王益民，王 東，劉珍珍

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617）

心悸是指患者以發(fā)作性自覺心中悸動、驚慌不安，甚至不能自主為主要表現(xiàn)的一種臨床常見病證[1]。其常伴有胸悶、氣短癥狀，甚則眩暈、喘促等表現(xiàn)；脈象或遲或數(shù)，或節(jié)律不齊。西醫(yī)各種原因引起的心律失常，如心動過速、心動過緩、早搏、心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯及部分神經(jīng)官能癥等，均屬中醫(yī)心悸病證范疇。

1 資料與方法

1.1 處方來源 研究的處方來源于張伯禮教授在天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬保康醫(yī)院的門診處方數(shù)據(jù)（2015年），本數(shù)據(jù)包含了患者姓名、病歷號、就診時間、就診順序、病名，藥物、劑量、天數(shù)、醫(yī)師姓名、藥物金額。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇診斷名稱為“心悸”；無第二診斷；按照以上標(biāo)準(zhǔn)共選擇259首心悸處方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 處方藥物錄入有缺項(xiàng)；處方起始序號不為1，剔除不合標(biāo)準(zhǔn)處方16個，合格處方243個。

1.3 處方庫構(gòu)建與核對 根據(jù)處方數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終243個處方納入研究，涉及186味中藥，將篩選的方劑進(jìn)行審核，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)的分析采用EXCEL軟件對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、歸類與整理建庫；應(yīng)用IBM SPSS 24.0進(jìn)行描述統(tǒng)計，利用R軟件進(jìn)行頻次統(tǒng)計與關(guān)聯(lián)分析，利用R軟件的關(guān)聯(lián)分析包實(shí)現(xiàn)藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，用Gephi軟件中的Louvain算法對組方中藥對之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計 在243個治療心悸的處方中，共包含186味藥物，通過SPSS進(jìn)行描述統(tǒng)計，得到治療心悸處方中頻次在20次及以上的藥物，見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的心悸常用藥組合 關(guān)聯(lián)規(guī)則是指不同的數(shù)據(jù)項(xiàng)目在同一事件中出現(xiàn)的相關(guān)性，在方劑的分析中應(yīng)用較多，特別是Apriori算法，是數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則的經(jīng)典算法[2]。對于所有的關(guān)聯(lián)情況，通過R語言，將所有藥物組合情況全部找出，共有33 103個，剔除19 836個頻數(shù)為0的無研究意義的組合，157個鏡像組合，獲得13 041個共同出現(xiàn)頻次至少為1，且有效的兩兩藥物組合。統(tǒng)計不同藥物的組合和同時出現(xiàn)的頻次。組合頻次排序前20的藥物。見表2。

2.3 基于Louvain層次聚類算法組方網(wǎng)絡(luò)挖掘 隨著網(wǎng)絡(luò)時代的來臨，數(shù)據(jù)集之間的屬性交集進(jìn)入了網(wǎng)絡(luò)化[3]。在網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域，采用屬性網(wǎng)絡(luò)分析的方法進(jìn)行研究已成為當(dāng)今主要技術(shù)手段[4-6]。在本研究中，在用Louvain算法進(jìn)行數(shù)據(jù)劃分后，選用合適的可視化布局算法[7-8]。Louvain算法為二維層次聚類，利用Gephi軟件中自帶的Louvain算法畫出組方配伍網(wǎng)絡(luò)圖，如圖1，經(jīng)過模塊化處理后，結(jié)果見圖2。

表2 使用頻次前20的藥物組合Tab.2 Drugswith thetop 20 drug combinations 次

圖1 張伯禮教授治療心悸的組方網(wǎng)絡(luò)圖Fig.1 Network diagram of Professor ZHANG Boli’s treatment of palpitation

圖2 張伯禮教授治療心悸組方模塊化網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Modular network diagram of Professor ZHANGBoli’streatment of palpitation

3 討論

3.1 結(jié)果分析 從關(guān)聯(lián)分析與頻次統(tǒng)計得出高頻率的藥物以及核心組方藥群，可以看出根據(jù)藥物出現(xiàn)頻率不同進(jìn)行層次聚類，高頻藥群為靠近網(wǎng)絡(luò)中心位置的藥物，圖1網(wǎng)絡(luò)群顯示，聚集在中心位置節(jié)點(diǎn)設(shè)置較大的部分為高頻藥群，分散在外圍的藥物為出現(xiàn)頻率相對較少的藥群。高頻藥群趨于中心位置的為郁金、丹參、茯苓、首烏藤、女貞子、旱蓮草、生龍齒、黃連、大黃、半夏、苦參、麥門冬、玉竹、北沙參、知母、延胡索、降香、柴葛根、夏枯草、蒼術(shù)、佛手、黃芩、牛蒡子、射干、合歡皮、酸棗仁、砂仁、生牡蠣、杜仲、天麻、當(dāng)歸、牛膝、桑枝、枳殼、茵陳蒿、萆薢、雞血藤、三七粉、五靈脂、干姜、浙貝母、細(xì)辛。經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)模塊化之后，可以更細(xì)化地看出組方網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。組方網(wǎng)絡(luò)共分為6個模塊，每一模塊都反應(yīng)了組方配伍的規(guī)律。每個模塊介數(shù)中心性為4，組方網(wǎng)絡(luò)為：模塊1：郁金、丹參、延胡索、降香；模塊2：柴葛根、夏枯草、杜仲、橘紅；模塊3：首烏藤、生龍齒、合歡花、柏子仁；模塊4：女貞子、苦參、旱蓮草、桑白皮；模塊5：牛蒡子、射干、浙貝母、萆薢；模塊6：茵陳蒿、茯苓、白術(shù)、黨參。鏈路之間關(guān)系：1）首烏藤-＞合歡花；2）丹參-＞郁金；3）丹參-＞柴葛根-＞杜仲-＞桑枝；4）生龍齒-＞生牡蠣；5）葛根-＞杜仲-＞桑枝；6）首烏藤-＞柏子仁，其中活血化瘀藥有：郁金、丹參、延胡索、降香、五靈脂；健脾祛濕藥有黨參、茯苓、白術(shù)；通經(jīng)活絡(luò)的藥物有雞血藤、桑枝；益氣養(yǎng)陰藥有熟地黃、沙參、麥門冬、黨參、黃精；祛濕邪藥有萆薢、蒼術(shù)；養(yǎng)心安神藥有首烏藤、生龍齒、柏子仁、酸棗仁。

3.2 文獻(xiàn)驗(yàn)證 文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)苦參“專治心經(jīng)之火”[9]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》所言“清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生脹”。通過文獻(xiàn)搜索，在中國知網(wǎng)檢索平臺輸入“張伯禮”“心悸”為關(guān)鍵字，總結(jié)張伯禮教授治療心悸經(jīng)驗(yàn)，張伯禮教授主張“痰瘀互生，病重之源”的觀點(diǎn)，在張仲景“血不利則為水”的基礎(chǔ)上，提出“水不行亦可為瘀”的觀點(diǎn)[10-13]。有組方網(wǎng)絡(luò)可以看出，茵陳蒿、蒼術(shù)、萆薢為清熱化痰濕，丹參、郁金、降香活血化瘀行氣止痛；用女貞子、苦參、生龍齒滋陰、清熱安神，沙參、茯苓、白術(shù)健脾胃扶正氣，總體來說女貞子、墨旱蓮、生地、麥門冬、枸杞子等滋腎陰，并常佐一味杜仲，補(bǔ)而不膩，陰中求陽[14]。可以看出張伯禮教授治療心悸病用藥規(guī)律體現(xiàn)了他治病的理念，即“辨證論治”，并強(qiáng)調(diào)治病求本，本于陰陽，一定要辨清寒熱虛實(shí)[13]。

而在本研究中使用二維層次聚類驗(yàn)證了文獻(xiàn)中關(guān)于張伯禮教授治療心悸的用藥規(guī)律，充分體現(xiàn)常用藥物出現(xiàn)頻率、節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)，在研究中，共有節(jié)點(diǎn)鏈路節(jié)點(diǎn)181個，邊6 541個，利用Gephi可以進(jìn)行社團(tuán)模塊劃分，反映了中醫(yī)用藥思維及規(guī)律。

3.3 方法應(yīng)用總結(jié) 關(guān)聯(lián)分析法是近年來研究方劑配伍規(guī)律極為常用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)之一，以頻繁項(xiàng)集計算和關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)為主要任務(wù)。該方法在方劑配伍規(guī)律中主要用于藥對、藥組的挖掘分析[15]。關(guān)聯(lián)規(guī)則是形如X-＞Y的蘊(yùn)涵表達(dá)式，其中X和Y是不相交的項(xiàng)集（在此項(xiàng)集的含義即等于藥對或者藥組）[16]。利用關(guān)聯(lián)規(guī)則對用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，優(yōu)勢是可以準(zhǔn)確找出所有相關(guān)的藥對組合，不足是模塊化效果不足，針對此不足，本研究中采用Gephi軟件中自帶的Louvain算法進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化劃分，可視化強(qiáng)。以網(wǎng)絡(luò)分析法研究方劑配伍規(guī)律，最早見于清華大學(xué)李梢教授的相關(guān)研究[17-18]，最早啟蒙于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和社交網(wǎng)絡(luò)，主要的特點(diǎn)是可視化強(qiáng)中、直觀度高。常見的方法有貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等應(yīng)用。本研究中采用介數(shù)中心性、K-殼分解法[19]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)，篩選核心網(wǎng)絡(luò)，基于Louvain算法進(jìn)行劃分[20]，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)化。

4 結(jié)論與展望

目前在組方規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘中，使用最多的方法是關(guān)聯(lián)分析法、聚類等方法，聚類的方法分為熵層次聚類、二維分層聚類、系統(tǒng)聚類等，在方法的使用上一直不斷改進(jìn)，以便于客觀化地挖掘出數(shù)據(jù)的規(guī)律。研究通過關(guān)聯(lián)分析法，二維分層聚類法，將頻率高的核心藥群進(jìn)行聚類、并將其鏈路關(guān)系進(jìn)行可視化展示，更加直觀的看出組方用藥網(wǎng)絡(luò)。

從研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的用藥規(guī)律研究，對于發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)治療疾病、用藥方法的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)具有重要作用，對于名老中醫(yī)經(jīng)典傳承的規(guī)范化、系統(tǒng)化、現(xiàn)代化傳承和拓展提供了可以借鑒的方法。另外，目前大數(shù)據(jù)時代飛速發(fā)展，為大型數(shù)據(jù)分析提供了可發(fā)展的機(jī)會，在組方用藥分析上，可以在方法上進(jìn)行循環(huán)改進(jìn)和創(chuàng)新，不斷驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性，一套規(guī)范化的組方數(shù)據(jù)挖掘平臺以及參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化是今后研究的發(fā)展方向。