玻璃體替代物在玻璃體視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用研究進展

余雯 余霈 吳夢凡 余震

玻璃體是眼球腔內(nèi)透明的膠狀軟組織，占眼睛總體積的三分之二。其主要作用是維持玻璃體內(nèi)的滲透壓，并支撐視網(wǎng)膜在適當(dāng)位置[1]。在玻璃體-視網(wǎng)膜(vitreoretinal，VR)手術(shù)中，玻璃體替代物是用于治療視網(wǎng)膜疾病[如復(fù)雜的視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)、黃斑裂孔(macular holes，MH)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) 的并發(fā)癥以及后段眼外傷(ocular trauma，OT)]的重要輔助手段[2]。盡管研究人員多年來為了找到合適的玻璃體替代物進行了大量的臨床和基礎(chǔ)研究，但目前尚無一個真正能長期使用的功能性替代物[3]。本文介紹了目前臨床上使用的玻璃體替代物和實驗研究中正在研發(fā)的新材料，概述并討論了其適用性和優(yōu)缺點，且重點綜述了聚合凝膠作為玻璃體替代物的最新發(fā)展和應(yīng)用前景。

1 常見使用玻璃體替代物的視網(wǎng)膜疾病

1.1 RDRD是發(fā)展中國家致盲的第五大主要原因，全球每年RD發(fā)病率為(6.3～17.9)/10萬，且老年人高發(fā)。在當(dāng)前的臨床實踐中，全氟化碳液體(perfluorocarbon liquids，PFCLs)被用作臨時的術(shù)中填塞，而可膨脹氣體和硅油(silicone oil，SO)分別被用作中長期填塞。RD嚴(yán)重威脅視力，適當(dāng)、及時的VR手術(shù)可以在一定程度上恢復(fù)患者視力，但對視力相關(guān)的生活質(zhì)量改善有限。許多復(fù)雜的RD，在VR手術(shù)治療后需要玻璃體替代物作為內(nèi)部填塞，以減輕玻璃體牽引力。然而，它們的使用有諸多缺點，氣體需要在手術(shù)后(由于浮力)朝下放置數(shù)周，并且患者無法乘飛機旅行。硅油可能引起并發(fā)癥，需要額外的切除手術(shù)，包括眼壓升高、暫時性視力喪失、白內(nèi)障和長期視網(wǎng)膜毒性[4-5]。

1.2 MHMH是視網(wǎng)膜中央凹的一種缺陷，常為從視網(wǎng)膜內(nèi)界膜(inner limiting membrane，ILM)到感光細(xì)胞層的全層病變。MH影響中央凹，并會造成嚴(yán)重的視力障礙，這種視力障礙與MH的大小不成比例。全球每年MH的發(fā)病率均為8/10萬，且每1000人中會有0.2～3.3人出現(xiàn)視力損傷。其治療主要包括手術(shù)切除玻璃體黃斑牽拉部分，剝離ILM并填塞氣體[2,5-6]。

1.3 DRDR是由糖尿病引起的脈絡(luò)膜血管損傷，最終導(dǎo)致部分或完全視力喪失。全球有1億DR患者，其中3000萬患者處于嚴(yán)重的DR期，80%患有20 a及以上糖尿病的患者受到DR的困擾。終末期糖尿病眼病是工齡人群嚴(yán)重視力損害的重要原因。DR并發(fā)增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR )患者行玻璃體切割術(shù)5 a后的累計復(fù)發(fā)率為1.6%，10 a后為2.9%(其中57%為牽引性視網(wǎng)膜病變)[2]。為了降低復(fù)發(fā)率，術(shù)中往往需要使用填塞劑，如氣體或SO[7]。

1.4 OTOT是致盲的主要原因，尤其是兒童和青少年。約75%創(chuàng)傷性視力障礙患者是單眼盲。鈍性或穿透性O(shè)T往往會導(dǎo)致眼部結(jié)構(gòu)的廣泛損傷。盡管視力預(yù)后差，這類患者仍需用VR手術(shù)進行修復(fù)，并使用臨時或長期的內(nèi)部填塞劑[8-9]。

2 臨床常用的玻璃體替代物

2.1 氣體空氣是最早被注入眼睛的氣體。純凈的空氣被注入到玻璃體內(nèi)，使神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜重新連接到視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)上，以治療孔源性RD。盡管進一步的研究表明，由于空氣在眼球內(nèi)停留時間短(幾天)，故其并不適合作為持久的填塞劑[5]。1973年，Norton[10]首次對六氟化硫(sulfur hexafluoride，SF6)進行了實驗，發(fā)現(xiàn)該氣體的持久性優(yōu)于空氣。但目前全氟丙烷(C3F8)仍是首選?？偟膩碚f，它們相對于SF6的優(yōu)勢有：由于膨脹性能的增加而減小的玻璃體內(nèi)注射體積和由于溶解度的降低而具有的更長持久性。但不足之處是存在白內(nèi)障、睫狀體和視網(wǎng)膜的損傷風(fēng)險[2]。

2.2 液體水和平衡鹽溶液(balanced salts solutions，BSS)是玻璃體內(nèi)注射的第一批用于視網(wǎng)膜填塞的液體。BSS在透明度、折射率和密度方面與房水有相似的特性，但由于其表面張力較低，缺乏足夠的填塞性和持久性，因此不能作為理想的玻璃體替代物[11-13]。SO由于其化學(xué)惰性和永久的光學(xué)透明性，最常用于長期視網(wǎng)膜填塞[9,14]。在臨床上，SO適用于復(fù)雜的VR手術(shù)，例如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)或PDR引起的牽引性RD。然而，SO的乳化會導(dǎo)致并發(fā)癥，如青光眼、白內(nèi)障、角膜損傷、炎性增生和“硅酮性視網(wǎng)膜病”，從而使精細(xì)的乳化材料浸滲到視網(wǎng)膜中[15-17]。為了避免這些并發(fā)癥，需要手術(shù)切除SO，這又會帶來RD的二次風(fēng)險。與SO相似，重硅油(heavy silicone oils，HSO)是透明的，具有高黏度，并且比水的密度更高。由于具有化學(xué)惰性，與SO相比，HSO的乳化趨勢較小。然而，由于黏度較高，HSO易引起視網(wǎng)膜表面的“黏油現(xiàn)象”，從而導(dǎo)致反應(yīng)性炎癥。HSO還具有與SO類似的乳化缺點，如白內(nèi)障形成、青光眼風(fēng)險和角膜代償失調(diào)[17-18]。PFCLs是合成的含氟碳化合物，不溶于水，黏度低，但密度是水的2倍[19]。然而，PFCLs因會導(dǎo)致視網(wǎng)膜前膜的形成、視網(wǎng)膜組織破壞，并具有視網(wǎng)膜病變風(fēng)險，被認(rèn)為不適合作為長期的玻璃體替代物[2]。

3 玻璃體替代物的研究進展

3.1 天然合成水凝膠自20世紀(jì)60年代初以來，透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)及其衍生物，如HA鈉，因具有良好的生物相容性和耐受性，被作為玻璃體替代物在人體內(nèi)廣泛測試。然而，HA在玻璃體內(nèi)停留時間短，不適合長期填塞，且流變性和力學(xué)性能的不足也限制了其應(yīng)用[1,12,20-21]。明膠是一種膠原蛋白衍生物。其在所有病例中均表現(xiàn)出良好的耐受性，大多數(shù)患者均可立即進行視網(wǎng)膜再附著。然而，聚合明膠在玻璃體內(nèi)停留時間較短，黏度下降較快，僅適合作為一種短期的玻璃體替代物。此外，凝膠因易在注射過程中發(fā)生碎裂，大大降低了其力學(xué)性能[1,22-23]。

3.2 人工合成水凝膠備受關(guān)注的聚合物包括聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol)，PVA]、PAA共聚物(copolymers of PAA，CPA)和聚甲基丙烯酸乙烯醇酯[poly(vinyl alcohol methacrylate)，PVA-MA]以及聚甲基丙烯酸2-羥乙酯[poly(2-hydroxylethyl methacrylate)，PHEMA]。迄今為止，這些聚合物表現(xiàn)出良好的透明性、流變性，更重要的是具有生物相容性。但是，需要進一步的臨床研究來確定其長期穩(wěn)定性和相容性[2-3,24-25]。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)基水凝膠是一種熱敏疏水性水凝膠。這些聚合物可以形成花狀的膠束聚集體，在一定的聚合物濃度下聚集，形成高黏度的流體。這種凝膠為視網(wǎng)膜提供了足夠的支持，透光度好。然而在合成比例和生物毒性上還需進一步改進[26-27]。

3.3 智能水凝膠智能水凝膠被認(rèn)為是理想玻璃體替代物的未來發(fā)展方向。智能水凝膠可以在溶液狀態(tài)下儲存、制備和注射，并通過外部刺激進行原位交聯(lián)。溫敏水凝膠可以在45°C下以黏性溶液的形式注射到眼中，當(dāng)達(dá)到體溫時，其會在原位形成物理凝膠，然后形成二硫鍵共價交聯(lián)，以避免在注射過程中體外交聯(lián)水凝膠的外力破壞[1]。Tram等[28]將水凝膠和維生素C(一種抗氧化劑)注射兔玻璃體中，在保護眼細(xì)胞免受活性氧侵害方面顯示出協(xié)同效應(yīng)，實現(xiàn)了天然玻璃體的化學(xué)功能。研究人員正在不斷探索智能水凝膠作為玻璃體替代物的無限可能。

4 不同玻璃體視網(wǎng)膜疾病的特異性玻璃體替代物

隨著玻璃體替代物的不斷發(fā)展，針對不同玻璃體視網(wǎng)膜疾病研發(fā)特異性玻璃體替代物成為研究人員新的目標(biāo)。Lin等[15]設(shè)計了一種新型的可折疊囊狀玻璃體(foldable capsular vitreous body，F(xiàn)CVB)來治療嚴(yán)重的RD患者，將FCVB三折植入3眼的玻璃體，然后將SO注射到膠囊中以支持視網(wǎng)膜，隨訪 3 a，3眼均達(dá)到視網(wǎng)膜復(fù)位，眼壓穩(wěn)定。一種無微孔的無縫硅膠球囊植入物具有良好的生物相容性和體內(nèi)抗生物攻擊性，可以模擬硅油的浮力和高表面張力的機制，應(yīng)用于慢性低眼壓的長期替代治療[9]。Liu等[4]開發(fā)了一種熱凝膠聚合物內(nèi)填塞修復(fù)RD和玻璃體重建，通過表面張力和溶脹反作用力提供內(nèi)部填塞效果，在兔玻璃體切割術(shù)模型中測試了聚合物內(nèi)填塞的長期生物相容性，以及在非人靈長類視網(wǎng)膜脫離模型中的手術(shù)療效和生物相容性。盡管這種熱凝膠在術(shù)后3個月內(nèi)會生物降解，但它會促進玻璃體的重塑，模仿天然玻璃體的生物物理特性。5-氟尿嘧啶是PVR術(shù)后抗增生藥物，將其制備在聚乳酸-乙醇酸共聚物微球上，后將其裝載至PVA/殼聚糖原位交聯(lián)水凝膠上以治療PVR，在支撐視網(wǎng)膜的同時可抑制增殖膜的增生[3]。

5 展望

由于中長期填塞中最常用的傳統(tǒng)填塞劑如膨脹氣體、SO和PFCLs等的臨床缺陷，促使人們努力尋找新的生物材料作為玻璃體替代物。近年來，大量的臨床和學(xué)術(shù)研究層出不窮[29-30]。聚合物水凝膠由于其合適的化學(xué)組成、密度、光學(xué)透明性和流變特性而非常接近天然玻璃體，因此代表了人工玻璃體替代物的未來。尤其是智能水凝膠最有可能成為理想的玻璃體替代物，因其不僅具有聚合物水凝膠的特性，而且還具有附加的功能，如利用外部因素刺激導(dǎo)致膠聯(lián)的可逆性，以方便在手術(shù)中的應(yīng)用等[31-32]。除此之外，大多數(shù)智能水凝膠已顯示出作為藥物遞送系統(tǒng)的功效，但如果將該系統(tǒng)應(yīng)用于眼內(nèi)藥物釋放，則還需深入研究藥物釋放機制和速率。在將藥物和智能水凝膠共同應(yīng)用的同時，還應(yīng)結(jié)合不同疾病的發(fā)病機制研發(fā)特異性水凝膠。相信在不久的將來，理想的玻璃體替代物將成功地從實驗室走向臨床，造福更多的患者。