來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征患者的研究進(jìn)展

李鳳榮

天津市寧河區(qū)婦女兒童保健和計(jì)劃生育服務(wù)中心 (天津 301500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見(jiàn)的復(fù)雜性?xún)?nèi)分泌疾病，多發(fā)于育齡婦女，由下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂所致，以慢性無(wú)排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊性增大、胰島素抵抗等主要臨床特征，可造成女性排卵障礙，是女性不孕癥的主要原因[1]。臨床認(rèn)為，POCS的發(fā)生與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常相關(guān)，且與機(jī)體代謝、腎上腺功能、遺傳等因素具有一定關(guān)聯(lián)[2]。目前，POCS的發(fā)病原因包括胰島素抵抗、雄性激素分泌量異常升高、促黃體生成素異常增多、機(jī)體存在多個(gè)囊性卵泡等。伍暢等[3]研究結(jié)果顯示，POCS患者的黃體生成素、游離睪酮顯著高于未患有POCS的患者，且該研究經(jīng)Logistics回歸分析證實(shí)，黃體生成素、游離睪酮、孕酮、生活習(xí)慣、遺傳是引發(fā)POCS的危險(xiǎn)因素。因此，臨床治療POCS應(yīng)從調(diào)節(jié)激素水平、改善胰島素抵抗等方面進(jìn)行。

氯米芬是一種廣泛應(yīng)用于POCS治療的非甾體化合物，具有較強(qiáng)的抗雌激素作用，其雌激素活性較弱，可通過(guò)促進(jìn)血清促黃體激素和促卵泡激素增加，從而刺激機(jī)體排卵，但藥物不良反應(yīng)較多，易引起卵巢過(guò)度綜合征及雙胎妊娠等[4]。來(lái)曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，對(duì)排卵具有一定促進(jìn)作用，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于POCS的臨床治療中，目前已取得較好的應(yīng)用效果[5]。本文主要從來(lái)曲唑的藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制及安全性等方面進(jìn)行綜述。

1 藥代動(dòng)力學(xué)

來(lái)曲唑是人工合成的新一代芳香化酶抑制劑，屬于非甾體化合物。其可結(jié)合機(jī)體亞鐵血紅蛋白的鐵原子，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶的活性位點(diǎn)，對(duì)芳香化酶進(jìn)行活性抑制；可對(duì)雌激素的生成進(jìn)行選擇性抑制，有效阻滯睪酮與雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌性激素，降低雌激素水平；且對(duì)其他甾體激素的生物合成無(wú)明顯影響[6]。女性體內(nèi)雌激素合成受到抑制后，卵泡與血漿內(nèi)雄激素濃度增加，但孕激素水平不受影響。劉靜[7]的研究結(jié)果顯示，研究組雌二醇、促卵泡素、黃體生成素與睪酮水平均顯著低于對(duì)照組，且研究組排卵率、妊娠率明顯高于對(duì)照組，表明來(lái)曲唑可調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平，促進(jìn)排卵和妊娠。

2 作用機(jī)制

2.1 激素調(diào)節(jié)作用

女性的正常妊娠與下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。生殖激素的水平可反映女性黃體功能、排卵功能、卵子質(zhì)量、卵泡發(fā)育情況等[8]。女性體內(nèi)的雌激素由卵巢的芳香化酶催化合成，來(lái)曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿?，?duì)芳香化酶活性具有抑制作用。因此，來(lái)曲唑治療POCS主要通過(guò)抑制芳香化酶來(lái)調(diào)節(jié)性激素，控制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，積蓄卵巢內(nèi)的雌激素，增加的雄激素可加快卵泡膜細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子等的表達(dá)，促使竇卵泡與竇前卵泡增長(zhǎng)，推進(jìn)卵泡雌激素促進(jìn)卵泡發(fā)育，從而發(fā)揮治療效果。由于來(lái)曲唑不占據(jù)機(jī)體雌激素受體，且其具有血漿消除率高與半衰期短的特點(diǎn)，可負(fù)反饋抑制雌激素水平的升高與卵泡的發(fā)育，促進(jìn)小卵泡閉鎖，因此不會(huì)發(fā)生多個(gè)卵泡排卵現(xiàn)象。王治鴻等[9]研究結(jié)果顯示，來(lái)曲唑促排卵治療后POCS患者睪酮催乳素、促黃體生成素水平明顯降低，但性激素結(jié)合球蛋白含量明顯增加，說(shuō)明來(lái)曲唑?qū)に鼐哂幸欢ǖ恼{(diào)節(jié)作用。

2.2 對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的作用

子宮內(nèi)膜厚度與女性能否受孕具有緊密的聯(lián)系，而激素水平異?？稍斐善渥訉m內(nèi)膜厚度異常，進(jìn)而影響其受孕。來(lái)曲唑不占據(jù)機(jī)體內(nèi)雌激素受體，對(duì)雌激素靶器官無(wú)不良影響，且代謝速度快，對(duì)雌激素受體無(wú)阻斷作用。另外，來(lái)曲唑不僅對(duì)子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度等無(wú)影響，而且對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用，可為胚胎種植創(chuàng)造良好條件。宮頸黏液的性狀可影響精子的穿透能力。氯米芬易造成宮頸黏液分泌量降低，導(dǎo)致其黏稠，阻礙受孕。而來(lái)曲唑半衰期短，可迅速排出體外且不殘留抗雌激素作用，不改變宮頸黏液性狀，利于精子穿透。徐敏和馬景[10]的研究結(jié)果顯示，采用來(lái)曲唑治療的患者子宮內(nèi)膜厚度明顯高于采用克羅米芬治療的患者，表明來(lái)曲唑?qū)颊咦訉m內(nèi)膜厚度無(wú)不良影響。

2.3 促排卵作用

不孕的主要原因是排卵障礙,通過(guò)排卵誘導(dǎo)，可促使大部分存在排卵障礙的不孕患者妊娠。POCS是臨床最常見(jiàn)的排卵障礙的原因，在排卵障礙患者中占50%以上，其中約20%的患者對(duì)氯米芬抵抗。來(lái)曲唑通過(guò)增加POCS患者外周雄激素促進(jìn)卵泡刺激素的表達(dá)，從而刺激胰島素樣生長(zhǎng)分泌與卵泡生長(zhǎng)。孫立蘭等[11]研究結(jié)果顯示，采用來(lái)曲唑治療的患者排卵率、妊娠率顯著高于采用氯米芬治療的患者，表明來(lái)曲唑在治療多難卵巢綜合征中具有較為明顯的促排卵作用。

3 使用劑量及安全性

目前，臨床上來(lái)曲唑的使用劑量不盡相同，且用于輔助生殖的最佳劑量尚不明確。夏蕾和陳英[12]的研究結(jié)果顯示，接受5.0 mg來(lái)曲唑治療的患者卵泡數(shù)目增加、卵子質(zhì)量增加，且妊娠率高于接受2.5 mg來(lái)曲唑治療的患者。來(lái)曲唑半衰期較短、代謝較快，可在機(jī)體內(nèi)快速達(dá)到完全清除，因此其在患者著床期、胚胎發(fā)育與胎兒器官形成期時(shí)不殘留影響作用。韋娟冰[13]的研究結(jié)果顯示，來(lái)曲唑不同劑量治療POCS患者的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率處于較低水平，表明來(lái)曲唑用藥安全性較高。

近年來(lái)，來(lái)曲唑促排卵作用越來(lái)越受到臨床關(guān)注，逐漸被應(yīng)用于治療POCS患者。來(lái)曲唑不僅可有效促排卵，而且效果明顯優(yōu)于氯米芬，且對(duì)患者宮頸黏液與子宮內(nèi)膜厚度無(wú)不利影響[14]。來(lái)曲唑與促性腺激素聯(lián)合使用可改善助孕結(jié)局，且可適當(dāng)減少促性腺激素的用量，治療費(fèi)用較低[15]。目前，來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜生長(zhǎng)發(fā)育和性激素水平的影響、最佳治療方案、用藥劑量及對(duì)妊娠后期的影響等仍需進(jìn)一步探索。