英國(guó)研究倫理審查體系及其啟示*

吉 萍

近年來，隨著我國(guó)現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)的快速發(fā)展，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的倫理治理與監(jiān)管已成為共識(shí)。因此，對(duì)醫(yī)學(xué)研究的倫理監(jiān)管受到越來越多的關(guān)注，為了應(yīng)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)展的倫理需求，全國(guó)各地行業(yè)主管部門、高校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)都在學(xué)術(shù)與實(shí)踐層面積極探索，交流國(guó)外新理念和模式[1-4]，致力于完善倫理管理模式、提升倫理委員會(huì)的審查能力與效率。本文通過介紹英國(guó)當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究倫理審查體系以及現(xiàn)行法規(guī)的特色，結(jié)合工作中的實(shí)際問題與需求，探討英國(guó)醫(yī)學(xué)倫理監(jiān)管、倫理管理與審查等方面的思考和啟示。

1 英國(guó)醫(yī)學(xué)研究倫理審查體系簡(jiǎn)介

自2007年，在英國(guó)衛(wèi)生部監(jiān)管下，建立了健康研究管理機(jī)構(gòu)(Health Research Authority，HRA)進(jìn)行統(tǒng)籌管理，并受理全部在英國(guó)全國(guó)健康服務(wù)(National Health Service，NHS)體系中開展研究的倫理審查申請(qǐng)。英國(guó)倫理委員會(huì)管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)建立、認(rèn)可以及監(jiān)督遍布全國(guó)的倫理委員會(huì)[5]。HRA總部辦公室制定工作制度，并統(tǒng)一處理倫理申請(qǐng)、申訴。另外，為各倫理委員會(huì)提供支持、培訓(xùn)并由質(zhì)量保證部進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。倫理委員會(huì)大體上分為：審查注冊(cè)申報(bào)類藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目(占項(xiàng)目申請(qǐng)總數(shù)大約20%)與審查其他研究的倫理委員會(huì)，按類別包括：涉及兒童研究、涉及殘障人士研究、醫(yī)療器械研究、研究數(shù)據(jù)庫、生物樣本庫、定性研究、基因治療和干細(xì)胞治療研究等。

2 英國(guó)倫理管理與審查的特色

2.1 國(guó)家法規(guī)涵蓋全面，配備實(shí)施細(xì)則輔之

英國(guó)醫(yī)學(xué)研究倫理審查政策和體系遵循英國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布《研究倫理委員會(huì)的治理要求》(Governance Arrangements for Research Ethics Committees，GAfREC)[6]和長(zhǎng)達(dá)300多頁的《英國(guó)倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》[7]。該操作規(guī)程對(duì)倫理委員會(huì)職責(zé)、組成、成員任命、工作程序等提出詳細(xì)要求，包括了倫理審查全過程，從預(yù)約申請(qǐng)、提交、進(jìn)行審查、作出審查決定及傳達(dá)、審查后監(jiān)管以及涉及數(shù)據(jù)庫、樣本庫研究、弱勢(shì)人群研究的審查申請(qǐng)和相關(guān)部門的溝通流程等。

在醫(yī)院的研究相關(guān)活動(dòng)需要遵循國(guó)家相應(yīng)的法規(guī)及主管部門管理規(guī)定，如藥品醫(yī)療器械研發(fā)臨床試驗(yàn)由藥品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)監(jiān)管；涉及人體標(biāo)本研究由人體組織管理局(Human Tissue Agency，HTA)監(jiān)管；人類胚胎研究由人類生殖和胚胎學(xué)管理局(Human Fertilisation and Embryology Authority，HFEA)監(jiān)管；涉及數(shù)據(jù)安全由保密顧問委員會(huì)(Confidentiality Advisory Group，CAG)監(jiān)管；涉及基因治療、干細(xì)胞以及細(xì)胞免疫治療研究由基因治療顧問委員會(huì)(Gene Therapy Advisory Committee，GTAC)先進(jìn)行安全性審查[7]。不在HRA倫理審查受理范圍內(nèi)的各類研究項(xiàng)目，由大學(xué)及科研機(jī)構(gòu)建立的倫理委員會(huì)，遵循英國(guó)經(jīng)濟(jì)與社會(huì)研究理事會(huì)(Economic and Social Research Council，ESRC)發(fā)布的《經(jīng)濟(jì)和社會(huì)研究倫理框架》進(jìn)行審查，明確了研究各相關(guān)方的責(zé)任，包括資助方、申辦方、研究者及其所屬機(jī)構(gòu)、研究中心和醫(yī)療服務(wù)提供者[8]。所有大學(xué)研究者和學(xué)生開展的研究需遵循學(xué)校政策，由學(xué)校研究倫理委員會(huì)組織審查。

2.2 獨(dú)立、統(tǒng)一的中央化審查

英國(guó)自上而下建立的覆蓋NHS所研究的倫理審查體系，獨(dú)立于研究者、資助方、申辦方以及開展研究的機(jī)構(gòu)，不僅能保證倫理審查的獨(dú)立性，也能在全國(guó)范圍內(nèi)統(tǒng)一審查標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)倫理審查至關(guān)重要。申請(qǐng)者在電子系統(tǒng)遞交申請(qǐng)前，需要通過電話中心預(yù)約服務(wù)(The Central Booking Service，CBS)進(jìn)行溝通。HRA工作人員確定審查形式后進(jìn)行預(yù)約安排，申請(qǐng)者在統(tǒng)一的電子信息平臺(tái)(Integrated Research Application System，IRAS)提交所有電子版申請(qǐng)材料。該系統(tǒng)開通了電子簽名授權(quán)，不受理任何紙質(zhì)材料。同時(shí)，在這一系統(tǒng)上除了倫理申請(qǐng)外，還能及時(shí)充分地與相關(guān)協(xié)作方共享信息，包括研究審批相關(guān)管理機(jī)構(gòu)，如MHRA、HTA、HFEA、CAG、GTAC、放射性物質(zhì)顧問委員會(huì)(Administration of Radioactive Substances Advisory Committee,ARSAC)[3]以及NHS的研發(fā)管理辦公室均能及時(shí)登陸并進(jìn)行信息訪問。在正式遞交倫理申請(qǐng)前需要完成相關(guān)的必要審查，如干細(xì)胞或基因治療研究，需要先通過GTAC安全性審查；建立生物樣本庫的項(xiàng)目，需要先通過HTA的合規(guī)性審查等。數(shù)據(jù)庫、樣本庫的建立可以自愿申請(qǐng)倫理審查，已有近400個(gè)數(shù)據(jù)庫和330個(gè)樣本庫的申請(qǐng)獲批。另外，在英國(guó)的多中心項(xiàng)目倫理審查，由課題負(fù)責(zé)人統(tǒng)一向HRA提出申請(qǐng)后，僅需要在指定的一個(gè)倫理委員會(huì)接受審查。累計(jì)審理近4萬項(xiàng)倫理申請(qǐng)課題中，修改后批準(zhǔn)的約占65%，直接批準(zhǔn)的占32%，3%未獲得批準(zhǔn)。

2.3 區(qū)域化的組織管理

英國(guó)共在13個(gè)區(qū)域設(shè)置了近90家倫理委員會(huì)，英格蘭地區(qū)共在9個(gè)區(qū)域設(shè)置66個(gè)倫理委員會(huì)，威爾士地區(qū)設(shè)有7個(gè)倫理委員會(huì)，蘇格蘭地區(qū)設(shè)11個(gè)倫理委員會(huì)，北愛爾蘭地區(qū)設(shè)有2個(gè)倫理委員會(huì)。每2個(gè)月召開區(qū)域的管理會(huì)議討論流程、合作等事宜。每年受理近6 000多個(gè)項(xiàng)目申請(qǐng)。每個(gè)區(qū)域倫理委員會(huì)都有指定的主管[4]和主任委員。英國(guó)法規(guī)要求，每個(gè)倫理委員會(huì)委員總數(shù)不多于18名，包含醫(yī)療領(lǐng)域?qū)I(yè)委員(expert member)和能代表公眾的非醫(yī)療領(lǐng)域委員(lay member)，公眾委員數(shù)不能少于總數(shù)的1/3。各倫理委員會(huì)的委員招募符合自愿報(bào)名、公開公平遴選和任命制度，且全程在系統(tǒng)上可溯源。每位委員任期5年，在同一倫理委員會(huì)連任不超過2屆。每位委員的責(zé)任及要求均在任職通知中寫明并簽字確認(rèn)，至少要參加2/3的會(huì)議，委員承擔(dān)審查工作都是志愿行為，并不獲得額外報(bào)酬。另外，倫理管理與審查部分信息向大眾公開，如倫理委員會(huì)信息、會(huì)議紀(jì)要及年度工作總結(jié)等在網(wǎng)站公開，以增加倫理審查的透明度。

2.4 多樣化的倫理審查形式

法規(guī)規(guī)定要求自受理之日60天給出審查意見，一般平均40天完成審查。有3種審查類型：(1)會(huì)議審查(full meeting review)：各個(gè)委員會(huì)提前1年確定下一年度的每次面對(duì)面會(huì)議日期、地點(diǎn)，每年大約10次會(huì)議，每月1次，每次會(huì)議審查中不超過7個(gè)項(xiàng)目。申請(qǐng)者需在不晚于會(huì)議前14天遞交所有項(xiàng)目審查資料并經(jīng)過主管[5]審查確認(rèn)才能上會(huì)，參會(huì)委員不晚于會(huì)議前10天收到會(huì)議日程并在網(wǎng)站上審閱相關(guān)材料。在會(huì)議中，2位主審委員先介紹研究背景及審查意見后，委員對(duì)每一個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行充分討論。申請(qǐng)者可以現(xiàn)場(chǎng)到會(huì)或遠(yuǎn)程參加會(huì)議，回答委員們的提問。不必匯報(bào)研究方案，主要充分溝通研究倫理相關(guān)的考量，特別是受試者招募。(2)相稱審查(proportionate review)：沒有重大倫理問題(no material ethical issue)的項(xiàng)目會(huì)被安排接受相稱審查，可以是面對(duì)面會(huì)議或視頻會(huì)議，也可以是郵件交流等，由指定的分支委員會(huì)進(jìn)行審查，包括至少審查項(xiàng)目半年以上的專業(yè)委員、外部委員和倫理委員會(huì)事務(wù)主管等3名成員并在受理后21日內(nèi)給出審查意見。分支委員會(huì)可以對(duì)已批準(zhǔn)實(shí)施的研究項(xiàng)目，進(jìn)行跟蹤審查，包括非重大的方案變更、嚴(yán)重不良事件審查、持續(xù)審查等。(3)快速審查(expedited review)：特殊情況下會(huì)考慮進(jìn)行快速審查，如緊急公共衛(wèi)生事件或國(guó)家利益需求時(shí)，加快倫理審批過程能及時(shí)啟動(dòng)研究?！靶滦凸跔畈《痉窝住钡纳暾?qǐng)均進(jìn)行快速審查，在72小時(shí)內(nèi)完成倫理審批?？焖賹彶橹荒苡蓞^(qū)域倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)人確定，視情況可以指定現(xiàn)有的某一個(gè)倫理委員會(huì)受理，同時(shí)指定至少2個(gè)其他委員會(huì)的專業(yè)委員參與審查，也可以專門成立一個(gè)新倫理委員會(huì)進(jìn)行審查，至少包含醫(yī)療領(lǐng)域和能代表公眾的非醫(yī)療領(lǐng)域委員。申請(qǐng)者提供研究中心資質(zhì)的證明材料，則可以視情況免除對(duì)研究中心的評(píng)估。

2.5 審查內(nèi)容關(guān)注受試者權(quán)益保護(hù)及公眾參與

倫理審查圍繞受試者權(quán)益的保護(hù)，在審查過程中更關(guān)注受試者來源、招募方式，研究信息是否通俗易懂、研究是否尊重研究對(duì)象權(quán)益，是否有未考慮到的倫理問題等。所有項(xiàng)目都要在提交時(shí)說明科學(xué)審查的情況，倫理委員會(huì)審查時(shí)關(guān)注是否進(jìn)行了恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)審查。另外，在遞交審查申請(qǐng)時(shí)要提供通俗易懂的研究小結(jié)(lay summary)，并要求闡述：是否有公眾和患者參與(patient and public involvement，PPI)？如何參與到研究中？

另外，對(duì)涉及研究數(shù)據(jù)庫、生物樣本庫研究有相應(yīng)的審查表格和內(nèi)容。如研究數(shù)據(jù)庫的建立申請(qǐng)中，要求說明數(shù)據(jù)庫名稱、數(shù)據(jù)監(jiān)管方、數(shù)據(jù)庫目的、收集的數(shù)據(jù)類型(數(shù)據(jù)庫中納入排除標(biāo)準(zhǔn))等數(shù)據(jù)庫基本信息外，還要陳述如何招募患者以及獲得知情同意？如何向患者提供研究成果？如何管理數(shù)據(jù)庫以及信息治理？數(shù)據(jù)收集表中有哪些可識(shí)別信息？如何確保個(gè)人信息的隱私保護(hù)？數(shù)據(jù)使用的政策以及采取哪些措施來監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫管理？

2.6 倫理審查后的監(jiān)管

獲得批準(zhǔn)后的項(xiàng)目應(yīng)該在12個(gè)月內(nèi)啟動(dòng)并每年遞交年度進(jìn)展報(bào)告。如未能啟動(dòng)，需要在首次年度進(jìn)展報(bào)告中說明延遲原因。如果出現(xiàn)緊急安全事件，需要立即電話上報(bào)倫理委員會(huì)，并在獲知3日內(nèi)發(fā)送書面報(bào)告。申辦者應(yīng)負(fù)責(zé)方案違背及其糾正預(yù)防措施的落實(shí)，輕度違背由申辦者自愿決定是否向倫理委員會(huì)報(bào)告，嚴(yán)重的方案違背必須向倫理委員會(huì)及時(shí)報(bào)告。如果研究過程中風(fēng)險(xiǎn)受益發(fā)生了變化并會(huì)對(duì)試驗(yàn)中的受試者造成影響，則需要主要研究者采取相應(yīng)的受試者保護(hù)措施并向倫理委員會(huì)報(bào)告。總結(jié)報(bào)告需在研究結(jié)束1年內(nèi)向倫理委員會(huì)遞交，包含是否實(shí)現(xiàn)研究目標(biāo)、研究主要發(fā)現(xiàn)、結(jié)果發(fā)表和傳播計(jì)劃以及受試者對(duì)研究的反饋等內(nèi)容。注冊(cè)申報(bào)類藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管需遵循英國(guó)、歐盟及國(guó)際相應(yīng)法規(guī)，尤其關(guān)注非預(yù)期安全性事件、嚴(yán)重不良事件等的監(jiān)測(cè)與管理。

3 對(duì)中國(guó)倫理審查建設(shè)的啟示

3.1 探索更全面有效的倫理監(jiān)管體系

在我國(guó)，按現(xiàn)行法規(guī)，只要獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，就可以開展研究[9]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)已建立全國(guó)統(tǒng)一的倫理委員會(huì)登記備案系統(tǒng)。然而，2018年發(fā)生在深圳的“基因編輯嬰兒”事件引發(fā)了全球?qū)蚓庉嫾夹g(shù)研究和應(yīng)用可能帶來的倫理問題的討論和爭(zhēng)議，更引發(fā)了大家擔(dān)憂“僅靠醫(yī)療機(jī)構(gòu)一道防線把關(guān)是否能保證充分有效的倫理審查”。集中在北京、上海、廣州等部分研究型醫(yī)院的倫理委員會(huì)通過了國(guó)內(nèi)外的倫理認(rèn)證，倫理審查工作程序規(guī)范、能力較高，但它們僅占全國(guó)的少數(shù)?？傮w來說，全國(guó)各機(jī)構(gòu)的審查能力很不均衡，分級(jí)審查制度值得探索。2019年出臺(tái)的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)辦法征求意見稿中：“臨床研究按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行兩級(jí)管理，中低風(fēng)險(xiǎn)研究項(xiàng)目由省級(jí)衛(wèi)生主管部門審批，高風(fēng)險(xiǎn)研究項(xiàng)目由省級(jí)衛(wèi)生主管部門審核后國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門審批?！盵9]為了有效控制高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的研究風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)定上級(jí)主管部門進(jìn)行二級(jí)倫理審查的行政審批制度也是一條值得探索的途徑。

另外，組建專業(yè)化的監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)、考核與監(jiān)管，上海、深圳均已經(jīng)制定督導(dǎo)評(píng)估指標(biāo)體系及工作流程，通過組織專家進(jìn)行倫理審查現(xiàn)場(chǎng)觀摩評(píng)析形式，對(duì)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的組織和管理、法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的遵循情況、審查流程和審查質(zhì)量、跟蹤審查的開展情況以及文檔記錄與保管工作進(jìn)行評(píng)分，以檢促建，幫助機(jī)構(gòu)提升倫理審查與管理能力。

我國(guó)一直以機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)的模式常態(tài)運(yùn)行，在高等院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所等機(jī)構(gòu)內(nèi)部設(shè)立的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)對(duì)機(jī)構(gòu)內(nèi)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究和相關(guān)新診療技術(shù)、醫(yī)療活動(dòng)進(jìn)行倫理評(píng)估、監(jiān)督。然而，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》只適用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)[10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究具有跨行業(yè)、跨機(jī)構(gòu)的多學(xué)科交叉合作特點(diǎn)，高等院校及科研機(jī)構(gòu)，企業(yè)為主體的各類研究，特別是基于健康大數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)人工智能輔助診療方面的研究面臨無法可依的局面[11]。同時(shí)，我國(guó)基于行政隸屬關(guān)系的政府行業(yè)自上而下監(jiān)管模式，以及監(jiān)管各部門，如科技部、衛(wèi)生健康委員會(huì)、藥品監(jiān)督管理局等獨(dú)立、分散、不統(tǒng)一的現(xiàn)狀，也使得倫理管理不規(guī)范或“被倫理傾銷”風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，需要探索建立覆蓋涉及人的生命科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)的政策，包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高校、生物企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)等。

3.2 聚焦做好倫理審查

現(xiàn)在隨著醫(yī)院對(duì)研究規(guī)范管理和倫理建設(shè)關(guān)注的持續(xù)升溫，獲得倫理批件成為了研究開展的必要前提。許多倫理委員會(huì)不得不面對(duì)研究中各種問題與挑戰(zhàn)，如前期的科研立項(xiàng)討論、初始審查中投入很多精力在論證方案的科學(xué)性以及合法合規(guī)性等、持續(xù)審查中不得不進(jìn)行過程中的質(zhì)控與現(xiàn)場(chǎng)訪查。反而沒有精力關(guān)注受試者權(quán)益直接相關(guān)的倫理審查要點(diǎn)，如招募廣告、招募渠道、患者安全性等。因此，首先要理順醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)臨床研究管理與倫理審查之間的職責(zé)關(guān)系。通過梳理臨床研究管理委員會(huì)和學(xué)術(shù)委員會(huì)、倫理委員會(huì)辦公室、科研處、法務(wù)部門之間的職責(zé)分工，由倫理委員會(huì)聚焦并圍繞受試者權(quán)益保護(hù)進(jìn)行充分、有效的倫理審查。其次，從保證審查質(zhì)量和效率方面，提升自身審查能力是重中之重。需要建章立制，選拔合適的委員和工作人員，并進(jìn)行階段性、系統(tǒng)化的培訓(xùn)，使得機(jī)構(gòu)審查走向?qū)I(yè)化、職業(yè)化、獨(dú)立化。

3.3 探索多樣化的審查形式

在我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)，只有簡(jiǎn)易審查和會(huì)議審查兩種形式。倫理審查形式應(yīng)當(dāng)與研究風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相稱。國(guó)內(nèi)外政策監(jiān)管層面對(duì)于不大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究已賦予一定的靈活性，可考慮“簡(jiǎn)易審查”。一方面，提升審查效率。另一方面，確保倫理委員會(huì)和研究者能夠真正集中精力保護(hù)那些風(fēng)險(xiǎn)較高的研究中涉及的受試者的權(quán)益和福利。另外，在英國(guó)被廣泛應(yīng)用的相稱審查形式，是與研究特點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)相稱的高效審查形式，我國(guó)可借鑒并對(duì)倫理審查的適用性以及相匹配的審查形式進(jìn)行探索。

隨著區(qū)域倫理審查模式開始在我國(guó)法規(guī)中被提出并興起和推廣，區(qū)域倫理委員會(huì)可以發(fā)揮在審查質(zhì)量、獨(dú)立性方面的優(yōu)勢(shì)，通過明確“區(qū)域”的范圍并賦予區(qū)域倫理委員會(huì)職責(zé)，接受委托審查或協(xié)作審查，面向醫(yī)院可審理但經(jīng)驗(yàn)不足或把握不好的涉及較大風(fēng)險(xiǎn)的研究，如首次進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)、細(xì)胞免疫治療、干細(xì)胞等研究；或前沿項(xiàng)目如基因編輯技術(shù)、新型人工智能研究、生物樣本庫建立、電子化健康/醫(yī)療大數(shù)據(jù)的深入挖掘等的倫理風(fēng)險(xiǎn)防控。另外，建立多中心項(xiàng)目的協(xié)作審查機(jī)制，提高專業(yè)性和效率[12-14]。如適用于國(guó)內(nèi)藥物與醫(yī)療器械及診斷試劑的多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)的《臨床研究倫理協(xié)作審查共識(shí)(試行版)》倡議建立聯(lián)盟機(jī)制。對(duì)現(xiàn)有的各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)進(jìn)行整合，成立區(qū)域某專業(yè)領(lǐng)域的倫理委員會(huì)，如腫瘤、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病，以及重大風(fēng)險(xiǎn)的生物技術(shù)倫理委員會(huì)、人工智能倫理委員會(huì)等。

(致謝：感謝北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部張海洪博士在論文寫作上提出的意見和幫助。)