新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療進展

羅曼 陳曉隆

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是由各種因素誘導并與年齡相關(guān)的一組黃斑疾病。其共同特點是黃斑部視網(wǎng)膜及其下的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡膜發(fā)生病變，并導致患者視功能障礙和中心視力進行性下降[1]。我國乃至世界AMD的患病率不斷上升，隨著年齡增加而升高，是世界50歲以上人群不可逆視力損傷的主要原因之一[1-3]。隨著人口的老齡化，預計到2020年，全球?qū)⒂蠥MD患者1.96億人，2040年將達 2.88億人[3-4]。AMD臨床分型沒有統(tǒng)一標準[1,5-7]，國內(nèi)外目前均傾向于先分期再分型，晚期分成2種類型，分別為干性型 (萎縮型)和新生血管性型(滲出型、濕性型)，其中，新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)也稱濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration,wAMD)，是導致視力喪失的主要臨床類型[8-9]，其主要特點是脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)出現(xiàn)在黃斑區(qū)，從而導致黃斑區(qū)發(fā)生出血、滲出。臨床治療nAMD的主要目標是最大限度抑制CNV形成，消除出血、水腫和滲出，最大程度保存并改善患者中心視力，停止或延遲疾病的進展[1,10]，但目前對于nAMD還沒有特異性的治療方法[11-12]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是nAMD新生血管生成和滲漏的重要調(diào)節(jié)因子之一[13]，它能特異地作用于血管內(nèi)皮細胞，促使血管內(nèi)皮細胞的增殖，誘導新生血管的生成以及血管滲漏的增加。目前研究發(fā)現(xiàn)，對VEGF的表達進行阻斷可誘導血管重塑的發(fā)生，同時促使尚未成熟的新生血管回退[1,11-12]，因此VEGF是一個潛在的有前景的脈絡膜及視網(wǎng)膜新生血管治療的靶點。自2006年以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物應用以來，抗VEGF藥物已被廣泛應用于治療各種類型nAMD的一線用藥。在近10 a間，由于同時應用多種抗VEGF治療方法，因nAMD導致不可逆盲已有大幅減少。本文對近年用于玻璃體內(nèi)注射治療 nAMD的抗VEGF藥物的研究進展進行綜述。

1 臨床應用的抗VEGF藥物

抗VEGF藥物主要分為人工合成的寡核苷酸適配體哌加他尼(Pegaptanib)、單克隆抗體貝伐單抗(Bevacizumab)和雷珠單抗(Ranibizumab)以及受體融合蛋白阿柏西普(Aflibercept)和康柏西普(Conbercept)3類。經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于治療nAMD的玻璃體內(nèi)注射的抗VEGF藥物有:哌加他尼(2004年批準)、 雷珠單抗(2006年批準)和阿柏西普(2011年通過)。貝伐單抗是沒有被FDA批準的處方外用于nAMD治療的抗VEGF藥物，目前國際上最常用的是雷珠單抗和阿柏西普，而哌加他尼很少使用。我國使用的藥物是雷珠單抗(2010 年，中國FDA批準治療nAMD)和康柏西普(2013年，中國FDA批準治療nAMD)。

1.1 人工合成的寡核苷酸適配體哌加他尼由28個核苷酸RNA寡鏈核苷酸適配子構(gòu)成，是一種選擇性VEGF拮抗劑，對VEGFA-165亞型有特異性拮抗作用[14]。Ⅲ期臨床試驗VISION證實了玻璃體內(nèi)注射哌加他尼治療新生血管性AMD的有效性及安全性[12,15]，因此美國FDA于2004年11月批準其成為首個用于治療新生血管性AMD的抗VEGF藥物[11]。然而在臨床治療中發(fā)現(xiàn)哌加他尼不能改善新生血管性AMD患者的視力[10,15-17]，故已逐漸退出臨床。

1.2 單克隆抗體

1.2.1 貝伐單抗貝伐單抗是一種重組的全長人源化抗體，可以結(jié)合所有VEGF分型[18]。貝伐單抗于2004年2月被美國FDA批準用于結(jié)直腸癌，而玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗治療nAMD屬于標簽外用藥。ABC研究是探討貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射治療nAMD的療效和安全性的前瞻性、雙盲、多中心、隨機對照試驗[19]，與標準治療組(維替泊芬光動力治療、哌加他尼玻璃體內(nèi)注射或安慰治療)相比，貝伐單抗 1.25 mg玻璃體內(nèi)注射的治療組32%患者的視力較基線獲得≥15個字母改善，而標準治療組僅有3%(P<0.001)，該組患者從治療18周開始的視力改善持續(xù)維持至第54周，且無治療相關(guān)的眼內(nèi)炎或嚴重葡萄膜炎發(fā)生。Modarres 等[20]發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗 2.5 mg 與1.25 mg玻璃體內(nèi)注射治療nAMD的療效無顯著差異，反而 2.5 mg治療會導致更多的不良反應。另一項比較貝伐單抗和雷珠單抗治療nAMD的療效CATT研究證實了2種藥物對患者的平均視力增加程度結(jié)果相似，病死率或動脈血栓形成事件中無顯著差異[21]。貝伐單抗在血液中半衰期較長，從而會導致腦卒中、心肌梗死和肺表面活性物質(zhì)減少等并發(fā)癥。因此，雖然其臨床療效與雷珠單抗相似，且藥物費用較低，但屬于標簽外用藥，應慎重臨床用藥治療。

1.2.2 雷珠單抗雷珠單抗于2006年6月被美國FDA批準用于治療nAMD，2010 年獲得中國FDA批準治療nAMD，是第二代重組人源化單克隆抗體Fab片斷，相對分子質(zhì)量為48 000，可與VEGF-A各種異構(gòu)體高親和力結(jié)合[22]。MARINA 和ANCHOR兩項雷珠單抗 Ⅲ期臨床試驗均采用每個月1次給藥[23-24]，連續(xù)24個月的給藥方案，納入了經(jīng)典型、微小經(jīng)典型及隱匿型CNV患者，給予0.3 mg 以及0.5 mg 兩個治療劑量，在2 a內(nèi)治療組視力下降≤15個字母的概率高于假注射空白組及光動力療法對照組受試者，隱匿型和經(jīng)典型CNV部分患者的視力還得到了改善，不良反應(如眼壓升高、炎癥反應等)與注射操作不當相關(guān)，與雷珠單抗的藥理作用無關(guān)，且引起的嚴重不良反應較少。在Ⅲb期PIER研究中，前3個月連續(xù)每月注射雷珠單抗共3次(負荷治療)后改為3個月注射1次，視力改善后則于12個月時回落至基線，研究表明季度注射效果明顯差于每月注射[25]。有些學者考察了參與MARINA、ANCHOR、FOCUS 的受試者接受2 a的治療后在4 a 及7～ 8 a內(nèi)其用藥的有效性和安全性，結(jié)果顯示，患者在從常規(guī)給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榈皖l給藥時均出現(xiàn)了一定程度的視力下降，且在接受長時間的治療后其仍有一定的概率發(fā)生視力下降[26-27]。以上研究說明nAMD在慢性持續(xù)進展中，需終身觀察和治療，不斷地探索個體化治療方案[25,28]。

1.3 受體融合蛋白

1.3.1 阿柏西普阿柏西普是人源化VEGF受體融合蛋白， 2011年11月美國FDA批準其用于治療nAMD[29]。阿柏西普可與VEGF-A和VEGF-B的所有亞型以及胎盤生長因子結(jié)合，具有與VEGF高親和力，Kd值為0.5 pmoL·L-1，即使在低濃度時，也擁有比雷珠單抗和貝伐單抗與VEGF 更強的結(jié)合力，因此，較低劑量的阿柏西普治療nAMD就可以達到與其他藥物同等的療效[30]。阿柏西普在眼內(nèi)具有比其他藥物更長的半衰期，研究表明，在注射10～12周后，阿柏西普仍與VEGF具有明顯的結(jié)合力[33]。在Ⅲ期臨床試驗(VIEWl和VIEW2)[31-32]中， 阿柏西普 3個組的治療方案分別為每月給藥1次0.5 mg、2.0 mg和每2個月給藥1次2.0 mg(前12周，每月給藥1次)，與雷珠單抗每月1次給藥0.5 mg 組進行比較，不同阿柏西普方案的最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)等指標變化與雷珠單抗組均接近，各組局部及全身出現(xiàn)的不良反應相似。Ogura等[31]和Schmidt-Erfurth等[32]在VIEW研究結(jié)果顯示，52周內(nèi)固定給藥治療后，在第52周至第96周期間，患者使用按需方案治療，至少每12周必須給藥1次，每2個月給藥1次，阿柏西普組視力改善與雷珠單抗組相似，但平均注射次數(shù)減少5次，且不良事件發(fā)生率降低。所有組在52周觀察到的視力和解剖學增益在96周時略有下降，第2年按需方案治療療效和安全性與第1年固定劑量治療無明顯差異。

1.3.2 康柏西普康柏西普由我國自主研究開發(fā)并應用于臨床，于2013年11月獲得中國FDA批準治療nAMD?？蛋匚髌帐且环N新型的抗VEGF 藥物，其是相對分子質(zhì)量為143 000的融合蛋白，組成結(jié)構(gòu)為人VEGFR 1的免疫球蛋白樣區(qū)域2(FLt-1)和VEGFR 2 中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4 ，并將其融合到人IgG1的Fc段，使之具有高親和力及較長半衰期。研究表明，康柏西普 VEGFR2的胞外結(jié)構(gòu)域能明顯降低新生血管活性，同時增強康柏西普與VEGF的結(jié)合[33]。在康柏西普治療nAMD的2期臨床試驗(AURORA)中[34]，不同的給藥方案與不同劑量治療后，視力和解剖學復位均有保持或者進一步提高。在Ⅲ期臨床試驗(PHOENIX)[35]中，康柏西普注射組前3個月每月1次玻璃體內(nèi)注射(0.5 mg)，然后每季度1次直到第12個月。對照組前3個月每月1次假注射，然后每季度注射康柏西普1次(0.5 mg)，直到第12個月。3個月時，康柏西普組BCVA平均增加9.20個字母，而假注射對照組增加2.02個字母(P<0.001)，在12個月時，康柏西普組BCVA平均增加9.98個字母，而假注射對照組增加8.81個字母(P=0.64)。說明初始3個月每月玻璃體內(nèi)注射康柏西普，之后每3個月給藥1次，均能使視力得到改善并維持，對AMD治療有效，對于每季度給藥 1次，其他抗VEGF劑不能保持與其相似的臨床效應。最近發(fā)表的2個關(guān)于康柏西普治療nAMD的療效和安全性評估的meta分析顯示，康柏西普與雷珠單抗的臨床療效沒有區(qū)別，且康柏西普組血清VEGF 水平低于雷珠單抗組[2,36]?？蛋匚髌沼糜谂R床治療 5 a 來僅限于中國人群的使用，尚無大樣本的多國家中心研究，Cui等[2]meta分析中13項研究和Zhang等[36]meta分析中的18項研究也都是小樣本量研究。作為新一代藥物，康柏西普具有多靶點、高親和力、較長半衰期和血清中低水平的優(yōu)勢，因此需要進行大樣本的多中心臨床研究去評估其長期有效性、安全性和適應患者的個體化方案，試驗最大化視力增益和最小化治療頻率的需求。

2 治療方案

2.1 固定治療方案雷珠單抗臨床治療的固定治療方案有2種，即在兩項Ⅲ期臨床試驗MARINA[23]和ANCHOR[24]中均采用每個月1次給藥、連續(xù)24個月給藥和Ⅲb期PIER研究[25]中的前3個月連續(xù)每月注射1次(負荷治療)后，改為3個月注射1次治療方案，結(jié)果每月連續(xù)注藥可以維持較好的治療效果，對于每季度給藥1次，雷珠單抗不能保持明確的治療效果。

阿柏西普在Ⅲ期臨床試驗(VIEW 1和VIEW 2)[31-32]采用的是每月給藥1次、連續(xù)給藥和前3個月連續(xù)每月注射1次后改為2個月給藥1次治療方案，與雷珠單抗每月1次給藥方案進行比較，患者CRT等相關(guān)指標與雷珠單抗組接近，出現(xiàn)不良反應情況相似。

康柏西普治療nAMD的2期臨床試驗(AURORA)[34]中每月給藥1次，連續(xù)給藥12個月，在Ⅲ期臨床試驗(PHOENIX)[35]中，前3個月每月1次玻璃體內(nèi)注射，然后每季度1次直到第12個月，臨床效果明確，且在治療中無相關(guān)嚴重不良事件。

2.2 非固定治療方案

2.2.1 按需治療方案按需治療方案也被稱為PRN(Pro re nata)方案。CATT研究[21]顯示了貝伐單抗 PRN組(1+PRN)和固定月治療組以及雷珠單抗 PRN組(1+PRN)和固定月治療組患者的平均視力增加程度結(jié)果相似，此研究采用了OCT對積液密切觀測，確保了PRN組和固定月治療組的治療效果無差異。PrONTO研究[37]的雷珠單抗是采用的3+ PRN方案，通過OCT檢測脈絡膜CNV、CRT黃斑出血和積液情況指導雷珠單抗進行再治療，在第12個月時平均注射為5.6次，達到Ⅲ期MARINA和ANCHOR臨床研究相似的療效。

Ogura等[31]和Schmidt-Erfurth等[32]在VIEW研究的52周內(nèi)阿柏西普固定給藥治療后，在第52周至第96周期間，患者使用按需方案治療，至少每12周必須給藥1次，第2年按需方案治療療效和安全性與第1年固定劑量治療無明顯差別。

康柏西普治療wAMD的2期臨床試驗(AURORA)[34]，采用3+PRN(前3月每月玻璃體內(nèi)注射 1次后按病情需要給藥)治療，經(jīng)過12個月治療，視力和解剖學復位均相對第3個月的固定給藥結(jié)束時有保持或者進一步提高。

2.2.2 治療-延伸方案PrONTO研究[38]探討了治療-延伸方案(Treat and extend，T&E方案)的可行性。在這項前瞻性隊列研究中，120例nAMD患者接受雷珠單抗或貝伐單抗每月3次注射負荷治療后，繼續(xù)每月注射治療，直到CNV無明顯活動跡象，即無視網(wǎng)膜下液，視力下降<5 個字母，無持續(xù)或復發(fā)性出血。當患者病灶無滲出時，下次回訪及注射時間可推遲2周，最多可推遲12周。如果有活動性CNV改變，隨訪及注射時間則縮短2周。該研究結(jié)果顯示，治療和延長的治療方案可以在治療和隨訪次數(shù)減少的情況下，使患者的治療效果與月注射的主要臨床研究結(jié)果相當。

以上這些方案依據(jù)患者的實際病情均可以采用，目前國內(nèi)外臨床指南多推薦3+PRN方案，即負荷治療后采用OCT指導下的按需治療方案[1]。治療和延長方案可減少患者的隨訪和治療次數(shù)，應該是目前最經(jīng)濟的方法，尚需大量臨床數(shù)據(jù)證實。

3 臨床試驗階段的抗-VEGF藥物

3.1 Abicipar pegolAbicipar pegol(MP0112)是錨蛋白重復序列蛋白DARPin(designedankyrin repeat proteins)，由愛爾蘭Allergan公司與瑞士Molecular Partners合作通過基因工程抗VEGF-A的抗體模擬蛋白(NCT01086761)[39-40]。其相對分子質(zhì)量小，僅為34 000，對VEGF-A具有高親和力和高特異性，可以高選擇抑制VEGF-A所有亞型的活性，同時玻璃體內(nèi)長半衰期，可降低注射頻率MP0112的Ⅰ/Ⅱ期研究[41]結(jié)果表明，單次玻璃體內(nèi)注射注射1.0 mg或2.0 mg MP0112可降低平均視網(wǎng)膜厚度和滲漏面積。為了進一步證實Abicipar pegol對新生血管性AMD患者的有效性和安全性，兩項獨立的Ⅲ期研究(NCT02462486和NCT02462928)正在進行中。這2個研究均為多中心、隨機研究，在既往未接受治療wAMD患者中開展，比較了Abicipar pegol 和雷珠單抗的療效和安全性[42]。研究包括3個治療組：Q8組(2 mg劑量Abicipar pegol，每月給藥1次治療3次，隨后每8周給藥1次，總共治療8次)，Q12組(2 mg劑量Abicipar pegol，每月給藥1次治療2次，隨后每8周給藥1次治療1次，之后每12周給藥1次，總共治療6次)，RQ4組(0.5 mg Ranibizumab，每月給藥1次，總共治療13次)。期望Abicipar pegol注射 6針和注射8針與雷珠單抗注射13針取得相似療效，且具有與雷珠單抗一樣的安全性。這樣Abicipar pegol有可能是第一種12周1次的抗VEGF藥物。

3.2 單鏈抗體片段VEGF抑制劑Brolucizumab單鏈抗體片段VEGF抑制劑Brolucizumab(RTH258)在Ⅰ/Ⅱ期試驗中評估了不同劑量的RTH258作為單一玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性AMD的安全性和有效性，該試驗證明了與雷珠單抗相比的非劣效性[43]。目前正在進行Ⅲ期臨床試驗研究[44]。該研究是在多個國家進行的，目的是比較玻璃體內(nèi)注射RTH258治療血管新生性AMD和阿柏西普的療效和安全性(NCT02307682和NCT02434328)。

4 展望

抗VEGF治療實現(xiàn)多數(shù)nAMD患者視力的改善，減慢了疾病的進展，然而臨床現(xiàn)實的治療效果仍遠不如臨床試驗有效。未來將通過研制具有更高療效的抗VEGF藥物來改善nAMD患者的預后，同時開發(fā)對視網(wǎng)膜、脈絡膜血管結(jié)構(gòu)及血流信息更敏感和更精確的評估方法，更加客觀準確反映nAMD的疾病發(fā)展和干預措施產(chǎn)生的結(jié)果，從而減少玻璃體內(nèi)注射次數(shù)和隨訪頻率，使患者可以長期以較低的治療負擔獲得更高的視力增益。