Turner綜合征患者糖代謝紊亂發(fā)病機制的研究進展

陳慧，唐瑩，魯一兵

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，南京 210011)

Turner綜合征(turner syndrome，TS)系X染色體數(shù)目異?；蚪Y構畸變所致，其中40%～50%為45、XO表型；15%～25%為嵌合體(如46、XX/45、XO)；20%為染色體結構異常，包括長臂環(huán)狀、等臂、異位、丟失等；此外，尚有10%～12%的患者含有Y染色體物質等，主要為45、XO/46、XY、45、XO/46、XYY等[1-3]。據(jù)統(tǒng)計，99%的TS受精卵不能存活，僅1%可以幸存，而活產女嬰中TS的發(fā)病率為1/2 500[4]。流行病學統(tǒng)計顯示，超過70%的TS患者存在糖代謝異常，包括高胰島素血癥、糖耐量受損及胰島素敏感性降低[5]。Gravholt等[6]報道，TS患者糖尿病患病率為普通人群的2～4倍。10%～34%的TS患者早期存在糖耐量受損[7]，25%～78%的TS成年患者通過口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)診斷為糖耐量受損[8]。目前認為OGTT可作為早期檢測TS患者糖耐量異常的診斷指標，其早期檢測的準確率高于空腹及餐后血糖[9]。將相同年齡和體質指數(shù)的TS女性患者與健康女性行OGTT試驗，對比后發(fā)現(xiàn)，TS患者糖耐量受損并不是繼發(fā)于肥胖和性腺功能減退，而是獨立地以胰島素分泌減少為特征，表明X染色體基因單倍不足可能會損害胰島β細胞功能，進一步導致糖尿病[10]。現(xiàn)就TS患者糖代謝紊亂發(fā)病機制的研究進展予以綜述。

1 TS患者糖代謝受損的遺傳機制

TS患者糖尿病可能與X染色體異常有關，但發(fā)病機制仍不清楚。目前認為，TS患者糖尿病發(fā)病率較高可能是X染色體短臂(Xp)單體型基因缺陷導致胰島β細胞功能受損；此外，一些X染色體長臂(Xq)基因的過表達也會加重這一問題[11]。由此衍生出一些假說。

1.1“基因劑量效應”假說 TS患者的染色體核型異常不僅決定其先天畸形的臨床表現(xiàn)，而且有可能增加自身免疫性疾病的患病風險。為了確定TS糖尿病患者X染色體中致病基因位點，Bakalov等[12]對224例TS患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，23.2%(52/224)的患者存在糖耐量受損，48.7%(109/224)的TS患者血糖控制異常(現(xiàn)有糖尿病、新診斷糖尿病或糖耐量受損)。同時，糖尿病在45、X基因型中的患病率為18%，在X染色體短臂缺失(delXp)中的患病率約為23%，但在X染色體長臂缺失(delXq)中的患病率僅為9%(與一般人群患病率相似)[13]，表明Xp上的基因單倍劑量不足增加了TS患者患糖尿病的風險?；谶@一發(fā)現(xiàn)，有學者提出了“基因劑量效應”假說，即TS糖尿病是Xp染色體上單倍劑量不足累積效應的直接結果[14-15]。此外，X染色體已被證明包含幾個免疫相關基因[16]。X染色體某一基因位點的缺失，可能增加其患自身免疫性疾病的風險，但具體的基因位點目前尚未可知。這一假說只針對某個特定核型的患者，并未從整個基因群考慮，存在一定的局限性。目前對TS的研究一方面是為了尋找一種模型來解釋這種疾病的多方面特征，另一方面是為患者提供長期的治療方法，以提高生活質量。一項針對98例TS患者為期36年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，45、X基因型群體代謝疾病及超重/肥胖的發(fā)生率均顯著偏高[17]。有研究顯示，高血壓、糖脂代謝受損與超重均無相關性[18]。這表明早期的代謝紊亂可能是TS固有的危險因素，而超重/肥胖僅加重惡化了這些患者在青春期和成年早期的代謝紊亂情況。事實上，兒童期肥胖、高血壓、糖代謝障礙和高脂血癥均是可改變的危險因素。因此，提高對45、X基因型患者危險因素的早期檢出率，早期發(fā)現(xiàn)超重或糖脂代謝紊亂，早期治療干預可能會延緩疾病發(fā)展。

1.2“二次打擊”學說 流行病學統(tǒng)計顯示，與45、X組相比，X染色體長臂等臂(iXq)組糖尿病的發(fā)生率顯著增高[12]，據(jù)此提出了TS患者糖尿病發(fā)病的“二次打擊”學說。在TS中，未知Xp基因的單倍劑量不足構成了糖尿病易感性的“第一次打擊”，而iXq中三倍Xq則提供了“第二次打擊”，顯著增加了糖尿病的發(fā)生率；iXq組的TS女性患糖尿病的風險增加可能是Xq基因的過表達引起，將iXq組與45、X組的淋巴細胞基因表達譜進行對比發(fā)現(xiàn)，兩組X染色體失活特異性轉錄基因(X inactive specific transcript，XIST)的表達水平比較差異有統(tǒng)計學意義[12]。XIST是一種參與X染色體失活的非編碼RNA，因此在單基因組中表達降低，而在Xq組中表達升高，這一現(xiàn)象與Sathishkumar等[19]的發(fā)現(xiàn)相符，即2型糖尿病患者XIST表達水平顯著升高，且與血糖控制不良、胰島素抵抗、衰老及炎癥呈正相關。此外，iXq組中少數(shù)基因表達下調，特別是糖皮質激素誘導的亮氨酸拉鏈蛋白和X連鎖凋亡抑制蛋白(Xq25)的表達均被抑制[12]。糖皮質激毒誘導的亮氨酸拉鏈蛋白屬于轉錄因子TSC22D3(Xq22.3)家族，具有抗炎效應和免疫抑制作用，其表達上調可抑制細胞因子和趨化因子的表達以及白細胞的聚集和活化，且與自身免疫性疾病密切相關[20]；X連鎖凋亡抑制蛋白可編碼X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白，保護β細胞免受細胞因子及雌激素受體誘導的細胞程序性凋亡[21-22]。因此，這些基因的表達被抑制，顯著增加了TS患者糖代謝受損風險。不僅如此，Xq組人群中聽覺缺失、自身免疫性疾病、先天性心臟病的發(fā)病率也較高[23]，但這是否與Xq基因相關仍有待進一步驗證。盡管這些假說在某些患者中得到了證實，但具體的基因作用靶點仍不明確，且缺乏一定的臨床研究支持，需要進行大量的數(shù)據(jù)分析才能得出最終結論。

1.3TS轉錄因子表達異常 X染色體末端存在擬常染色體區(qū)(pseudoau-tosomal region，PAR)(即X和Y染色體上同源的區(qū)域)，位于PAR區(qū)域的基因不失活(即該區(qū)域基因的單倍體不足)可能導致TS患者不同的臨床表型。例如，矮小同源盒基因在生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，其缺失可導致TS患者生長受限[24]。PAR1基因編碼多種受體、磷脂酶、蛋白磷酸酶、鳥苷三磷酸結合蛋白、腺苷三磷酸轉運蛋白和轉錄因子，PAR1單倍體基因缺失可能通過影響上述分子的表達而影響胰島素分泌[25-26]。動物實驗已經證實，抑制PAR1可以降低血糖水平[27]。2008年，英國的一項關于TS患者死于糖尿病的流行病學統(tǒng)計顯示，iXq組死亡人數(shù)顯著上升[28]，該研究對45、X組和iXq組的相關基因表達進行對比，發(fā)現(xiàn)糖尿病相關基因[如胰島細胞抗原、C反應蛋白、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-2]以及其他與胰島細胞生理功能相關的基因均過表達，而這些糖尿病相關基因的過表達均與iXq組Xq拷貝增加相關；此外，IGF-2、C反應蛋白和谷氨酸脫羧酶在轉錄水平的增加與循環(huán)中IGF-2、C反應蛋白水平的增加以及iXq組抗谷氨酸脫羧酶抗體更高的陽性率相一致，表明iXq組患者體內存在炎癥反應，即胰島β細胞的免疫損傷，因此推測iXq組糖尿病發(fā)病可能與β細胞自身抗原增加相關，而常染色體基因(如胰島素受體底物2和IGF-2)表達的變化，增加了TS糖尿病易感性?？傊?，β細胞功能減退、胰島素抵抗、胰高血糖素樣肽分泌降低以及脂代謝紊亂等多重因素最終導致糖尿病[8]。

2 激素治療對TS患者糖代謝的影響

2.1生長激素治療 身材矮小是TS患者的主要特征，目前認為身材矮小與矮小同源盒基因相關[29]。為盡早獲得與年齡匹配的正常身高，推薦使用生長激素治療。目前普遍認為，生長激素可拮抗胰島素信號，發(fā)揮升血糖作用，但TS患者發(fā)生糖尿病可能與生長激素治療無關[30]。在使用生長激素治療期間，空腹和餐后血糖以及血漿胰島素水平可能會有升高，但升高閾值并未達到2型糖尿病的診斷標準。高水平的生長激素可抑制骨骼肌攝取葡萄糖、促進肝糖原合成，加重胰島素抵抗[31]。但有研究表明，對TS患者進行短期的生長激素治療，盡管部分患者出現(xiàn)胰島素抵抗，但糖耐量并未顯著惡化[32-33]。另有研究證實，生長激素治療后TS患者胰島素敏感性或β細胞分泌功能未受到顯著影響[32]，而停止生長激素治療后，胰島素水平接近或等于治療前水平[34]。Salgin等[35]認為，TS患者胰島素敏感性降低與其X染色體本身缺陷相關，而肥胖、血脂水平、環(huán)境等危險因素僅發(fā)揮了增加TS患者致病風險的作用。另外，在兒童期接受生長激素治療的TS人群中糖尿病患病率與一般人群相比差異無統(tǒng)計學意義，但有糖尿病危險因素的兒童患病率有所增加[36]。

生長激素可能具有類胰島素樣功能，短期應用具有降低血糖、抑制脂肪分解作用。生長激素導致的糖耐量受損可間接促進胰島素分泌，增加精氨酸和葡萄糖促進的胰島素分泌，可能對糖代謝起保護作用[26]。接受生長激素治療的TS患兒較未接受生長激素治療的兒童皮下和內臟脂肪含量更低，葡萄糖耐受性更強，提示生長激素對TS患者代謝的動態(tài)平衡具有保護作用[37]。生長激素治療可增加血液循環(huán)中胰島素的濃度，盡管部分患者出現(xiàn)胰島素抵抗，但胰島素分泌增加可改善糖代謝和脂質代謝，促進機體達到生理平衡狀態(tài)。

因此，在TS患兒中，生長激素治療開始的時間越早，治療前生長速度越快，治療的時間越長，治療效果越好[38]。TS患者使用生長激素治療不僅可以改善最終身高，還可以改善糖脂代謝。但需要注意的是，在生長激素治療期間和治療后均需密切監(jiān)測血糖水平，特別是有糖尿病危險因素的兒童，及時對高危個體進行定期糖尿病篩查，以便早期進行治療干預。

2.2雌激素治療 TS的另一個常見特征是卵巢早衰導致的雌激素分泌不足，因此為了誘導青春期女性性征的發(fā)育，TS患者通常需要雌激素/黃體酮治療?；颊咝柙?2歲左右開始接受雌激素替代治療，并在治療起始2年內加用黃體酮[1]。近年來，有學者認為，TS女性患者并發(fā)糖尿病的患病率增加與使用性激素有關，性激素治療可能加重胰島β細胞功能障礙，而性激素治療后的TS患者，中心型肥胖、胰島素抵抗、高膽固醇血癥和高血壓的發(fā)生率較高[39]，但心血管風險是TS固有特征還是由激素治療引起仍需進一步研究。性激素替代治療后，胰島素抵抗及第一時相胰島素反應減弱、分泌減少，可能是由一種具有雄激素效應的炔諾酮所介導的[40]?；谶@一結果，預測妊娠的TS患者糖尿病的發(fā)生率更高。

目前雌激素治療是否會加重糖代謝紊亂仍存在爭議。有研究表明，17-雌二醇信號轉導通路對能量穩(wěn)態(tài)、骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺及心血管系統(tǒng)均有保護作用[41]。動物研究證實，雌二醇在一定程度上可通過雌激素受體α保護β細胞免受氧化損傷，發(fā)揮抗糖尿病作用[42]。另外，雌激素/黃體酮治療可能對TS患者的糖代謝有輕微的有益影響[26]。一項臨床研究表明，為期24個月的雌激素替代治療對TS患者的血糖、胰島素敏感性或胰島素水平均無顯著影響；而且隨著雌激素劑量的增加，血糖水平甚至可能略有降低；同時，與胰島素抵抗相關的巨噬細胞標志物血清可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)水平可能有所降低[43]。現(xiàn)有證據(jù)表明，絕經后婦女外源性補充雌激素可降低2型糖尿病的發(fā)病率，而對于雌激素缺乏的TS患者，雌激素替代治療也有類似的作用[44]。雌激素可刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加胰島素的敏感性。

雖然目前使用性激素治療TS患者對糖代謝的影響尚無定論，但仍然建議為了模擬正常生理進程，于11～12歲加用雌激素替代治療，并維持2年以上或出現(xiàn)突破性出血后，加用孕激素治療[1]。雌二醇在促進體內能量平衡、改善脂肪分布、減輕胰島素抵抗、提高胰島素敏感性及胰島β細胞功能、減少體內炎癥反應等方面發(fā)揮著重要作用，但長期使用或用于慢性疾病預防時治療指數(shù)仍較窄[44]。所以，未來的研究方向是提供雌激素長期治療在特定組織(大腦、骨骼、心血管系統(tǒng)、代謝組織)中有益作用的證據(jù)，以治療雌激素缺乏(如TS及絕經后婦女)的患者。

3 小 結

TS合并糖耐量受損的病理生理機制目前尚不明確。隨著TS患者糖尿病發(fā)病率的不斷增加，早診斷、早治療，提高患者的預后及生活質量顯得尤為重要。TS患者發(fā)生糖尿病的頻率隨其核型而定，Xp上的基因/基因的單倍體不全是導致TS患者不同臨床表型的原因。在臨床治療中，大多數(shù)TS女性患者生長激素及性激素缺乏，因此外源性補充生長激素及性激素成為主要的治療手段。激素治療可改善患者部分臨床癥狀，但由此帶來的內分泌及心血管風險難以預料。未來的研究將重點闡明TS合并糖尿病患者潛在的病因及長期運用生長激素、雌激素治療的安全性，以盡早采取干預措施，減少TS人群的生理功能缺陷，提高生活質量。