支氣管擴(kuò)張共病患病風(fēng)險(xiǎn)及對預(yù)后的影響

丁晨晨,霍建民,張顏蘋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱150001)

非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張是一種常見的慢性呼吸道疾病，是以咳嗽、咳痰和支氣管感染為特征的臨床綜合征，放射學(xué)表現(xiàn)為支氣管異常和永久性擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張反復(fù)感染和頻繁惡化，嚴(yán)重?fù)p害了患者的肺組織和功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。因一些患者可能患有發(fā)展成支氣管擴(kuò)張的潛在病因，因此支氣管擴(kuò)張患者較普通人群表現(xiàn)出更高的共病患病率[2]?；加蓄愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)支氣管擴(kuò)張的患者由于接受免疫抑制劑的治療，增加了并發(fā)癥的可能；患有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)相關(guān)支氣管擴(kuò)張的患者可因氣道炎癥和吸煙的協(xié)同作用而增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。韓國一項(xiàng)納入30 732例支氣管擴(kuò)張患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，17.2%的患者患有哮喘，19.3%患有COPD，低于西方國家相關(guān)研究數(shù)據(jù)[3]。在英國的一項(xiàng)研究中，哮喘和COPD的患病率分別為42.5%和36.1%[4],美國則分別為29%和20%[5]。其他常見的支氣管擴(kuò)張相關(guān)共病包括高血壓(25.7%)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)(19.4%)、糖尿病(13.2%)和惡性腫瘤(8.2%)，但心腦血管疾病不到8%，低于歐洲人口研究，其原因尚不清楚。支氣管擴(kuò)張患者院內(nèi)死亡的常見原因包括惡性腫瘤(13.7%)、肺炎(4.0%)、腦血管疾病(3.3%)[3]，30%～40%的支氣管擴(kuò)張患者死亡的主要原因歸結(jié)于非呼吸系統(tǒng)疾病。目前國內(nèi)外對共病的患病風(fēng)險(xiǎn)、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響研究較少，現(xiàn)就支氣管擴(kuò)張共病的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納，以期能夠從共病的角度為支氣管擴(kuò)張病情嚴(yán)重程度、兩者的相互影響及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 支氣管擴(kuò)張與COPD

COPD的診斷是基于可逆性較差的氣流阻塞，是一種生理診斷；而支氣管擴(kuò)張則是基于影像學(xué)上的氣道擴(kuò)張和氣道壁增厚，是一種結(jié)構(gòu)性診斷。COPD診斷的生理標(biāo)準(zhǔn)和支氣管擴(kuò)張?jiān)\斷的結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)為單個(gè)患者同時(shí)患有兩種疾病提供了可能。支氣管擴(kuò)張中氣流阻塞的患病率因所研究的支氣管患者群體而異，符合支氣管擴(kuò)張定義的氣道壁增厚和擴(kuò)張的患病率隨著COPD肺活量的降低而增加，且持續(xù)氣流阻塞可能是支氣管擴(kuò)張疾病嚴(yán)重程度的最佳標(biāo)志之一[6]。支氣管擴(kuò)張和COPD共病的患病率為25%～70%，在中重度COPD患者中該比例超過50%[7]。在Goeminne等[8]的研究中，中位隨訪時(shí)間為5.18年，245例支氣管擴(kuò)張患者的總死亡率為20.4%，隨著年齡的增長和受累葉數(shù)的增加，死亡率顯著升高，與其他支氣管擴(kuò)張患者相比，合并COPD的支氣管擴(kuò)張患者死亡率升高(13.3%比55%)，這可能與此類患者病情惡化更嚴(yán)重、更頻繁、氣道炎癥程度更高、肺功能更低以及細(xì)菌定植增加有關(guān)[9]。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究顯示，與未合并COPD的患者相比，支氣管擴(kuò)張合并COPD患者經(jīng)歷了更多的急性呼吸事件，出現(xiàn)急性呼吸事件的總體風(fēng)險(xiǎn)高2.9倍，患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)高2.2倍，急性加重的風(fēng)險(xiǎn)高3.88倍，急性呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)高1.74倍，而心搏驟停風(fēng)險(xiǎn)高1.99倍[10]。綜上可知，持續(xù)氣流阻塞可視為支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志，用于識別預(yù)后較差的患者。

2 支氣管擴(kuò)張與肺癌

支氣管擴(kuò)張患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較無支氣管擴(kuò)張的普通人群高2.36倍，其中合并COPD、腦卒中以及吸煙者，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，且20～45歲支氣管擴(kuò)張者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于中年人(45～65歲)和老年人(>65歲)[2]。以上研究提示，除了要關(guān)注COPD、腦卒中、吸煙等人群的癌癥篩查外，也需要積極對患有支氣管擴(kuò)張的年輕患者進(jìn)行癌癥篩查。但一項(xiàng)針對中至重度COPD合并支氣管擴(kuò)張患者患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，合并支氣管擴(kuò)張者肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)較未合并支氣管擴(kuò)張者低(OR=0.25,95%CI0.12～0.52)[11]，提示支氣管擴(kuò)張的存在可能并不會(huì)增加肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，可能是一種保護(hù)機(jī)制。以上兩項(xiàng)研究所納入的研究對象不同，這可能是研究結(jié)果不同的原因之一。Dima等[12]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者在確診肺癌10年后的生存率只有30%。綜上，支氣管擴(kuò)張患者肺癌患病率可能升高，且在一定程度上影響患者的生存率，但目前關(guān)于支氣管擴(kuò)張與肺癌的關(guān)系及預(yù)后研究較少，有必要進(jìn)行深入研究，以明確研究結(jié)果。

3 支氣管擴(kuò)張與心腦血管疾病

支氣管擴(kuò)張患者心血管共病的患病率增加。Navaratnam等[13]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者冠心病的患病率較無支氣管擴(kuò)張者高33%，且在年齡≤45歲的人群中最高。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，19.4%(19/98)的支氣管擴(kuò)張患者患有心血管共病、21.1%(21/98)的患有高血壓，且將來發(fā)生心血管事件和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能與全身炎癥與乏氧有關(guān)[13]。心血管共病是一類不容忽視的大問題，積極改善全身炎癥反應(yīng)及乏氧，可能有助于減少心血管疾病及過早死亡的發(fā)生。一項(xiàng)針對亞洲人群的研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者患急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較無支氣管擴(kuò)張的一般人群高40%，且每年有3次或3次以上急診室就診史的支氣管擴(kuò)張患者罹患急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是對照者的5.46倍，每年有3次或3次以上呼吸道感染相關(guān)住院史的支氣管擴(kuò)張患者患急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)較對照者高8.15倍[14]。支氣管擴(kuò)張導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)增高的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，可能與全身炎癥反應(yīng)驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)，血流介導(dǎo)的血管舒張是評價(jià)早期血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈壁功能障礙的指標(biāo)之一，且被證實(shí)是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[15]。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者血流介導(dǎo)的血管舒張明顯低于健康對照者，并與支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重指數(shù)顯著相關(guān)[16]。另有研究顯示，支氣管擴(kuò)張患者動(dòng)脈僵硬度增加[17]，證實(shí)了支氣管擴(kuò)張與心血管疾病之間存在聯(lián)系。支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度也被證實(shí)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

支氣管擴(kuò)張患者患缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)增加。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，與無支氣管擴(kuò)張患者相比，在控制年齡、性別和共病后，支氣管擴(kuò)張患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.74倍[19]。另外該研究還發(fā)現(xiàn)，合并一種或多種共病的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中糖尿病、心房顫動(dòng)或高血壓患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)倍增，并隨著年齡的增長而增加，且男性患病率高于女性[19]。英國的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，且首次腦卒中發(fā)生率較無支氣管擴(kuò)張者高69%(95%CI1.52～1.87,P<0.001)，支氣管擴(kuò)張對急性腦卒中的影響與年齡、性別無關(guān)，提示支氣管擴(kuò)張可能是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。

大約1/4的支氣管擴(kuò)張患者死于心血管疾病[20]。另有研究證實(shí)，26%的支氣管擴(kuò)張患者死于心肌梗死、心力衰竭和腦卒中[18]。故與健康群體相比，支氣管擴(kuò)張患者存在更大的心腦血管疾病及相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，需要對此類患者進(jìn)行篩查，以最大限度地降低未來心腦血管事件及相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4 支氣管擴(kuò)張與GERD

GERD是支氣管擴(kuò)張的常見共病，其在支氣管擴(kuò)張癥中的患病率為26%～75%[21]。雖然支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度與GERD的關(guān)系仍存在爭議，但已有研究顯示GERD與支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度標(biāo)志物之間存在關(guān)系，但研究是基于癥狀評估、問卷調(diào)查和藥物確定的GERD的主觀評估[22]。部分前瞻性隊(duì)列研究表明，支氣管擴(kuò)張患者的GERD，尤其是有食管裂孔疝時(shí)，與癥狀增加、惡化和住院次數(shù)增加、影像學(xué)嚴(yán)重程度和定植增加、肺功能降低以及健康相關(guān)生活質(zhì)量降低相關(guān)[23-24]。盡管目前缺乏針對GERD的治療能夠改善支氣管擴(kuò)張預(yù)后的臨床證據(jù)，但識別這一共病可能具有重要的治療和預(yù)后意義，并能夠在一定程度上改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量。

5 支氣管擴(kuò)張與焦慮抑郁

支氣管擴(kuò)張患者焦慮、抑郁的患病率高于健康人群。在西班牙的一項(xiàng)研究中，使用貝克抑郁量表和狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表發(fā)現(xiàn)，34%(24/70)的支氣管擴(kuò)患者患有抑郁癥，55%(38/70)的患者在狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表中的評分高于第50個(gè)百分點(diǎn)，30%(21/70)的患者既患有抑郁癥又患有焦慮癥[25]。焦慮與痰量和細(xì)菌定植有關(guān)，尤其是銅綠假單胞菌，而抑郁癥在女性中更常見。但中國一項(xiàng)針對門診支氣管擴(kuò)張患者的研究發(fā)現(xiàn)，不同疾病嚴(yán)重程度的患者焦慮抑郁率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在多變量模型中，與焦慮相關(guān)的因素包括年齡較小、受教育水平和睡眠障礙，而睡眠障礙是抑郁癥的唯一影響因素[26]。患有抑郁焦慮者健康相關(guān)生活質(zhì)量明顯受影響,且肺功能較差及惡化次數(shù)較多[26]?？紤]到心理因素對于治療及依從性的影響，及時(shí)評估和治療這些精神障礙，無論疾病嚴(yán)重程度如何均有可能改善健康相關(guān)生活質(zhì)量[26]。在其他慢性疾病中，心理疾病已被確立為死亡率和醫(yī)療保健費(fèi)用升高的關(guān)鍵因素[27]，故未來應(yīng)對患有心理疾病的支氣管擴(kuò)張患者的不良健康結(jié)局進(jìn)行評估。

6 支氣管擴(kuò)張與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

支氣管擴(kuò)張與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有明確相關(guān)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，支氣管擴(kuò)張患者中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率為3%～5.2%[28]。高分辨CT證實(shí)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在支氣管擴(kuò)張者達(dá)17%～30.5%[29]。丁薇等[30]發(fā)現(xiàn)，與單純支氣管擴(kuò)張組相比，支氣管擴(kuò)張合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、類風(fēng)濕因子水平以及FACED評分明顯高于后者；動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)明顯低于后者，血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平與FACED評分呈正相關(guān)；合并癥組病情更嚴(yán)重、預(yù)后更差，且血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體不僅是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特異性抗體，其在一定程度上亦可反映支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度。以上研究提示，可將血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體納入支氣管擴(kuò)張患者的常規(guī)檢查，對于明顯升高者及早進(jìn)行干預(yù)，既能減少或延緩患者進(jìn)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，也能改善支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度。另有研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并支氣管擴(kuò)張患者中存在較高的囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因變異率，可將囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因變異作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張的重要標(biāo)志，并與不良預(yù)后有關(guān)[31]，這一發(fā)現(xiàn)將為此類患者的診治提供新思路。Swinson等[32]發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，5年病死率是一般人群的8倍，是單純支氣管擴(kuò)張患者的3.4倍。在Goeminne等[8]的研究中，有20%(5/25)合并風(fēng)濕性疾病的患者在5.18年的中位隨訪期間內(nèi)死亡。一項(xiàng)多中心研究也表明，支氣管擴(kuò)張與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎共存與較高的死亡率有關(guān)，且共存>4年者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了大約80%，提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能是支氣管擴(kuò)張患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。

7 支氣管擴(kuò)張與慢性鼻竇炎

慢性鼻竇炎(chronic sinusitis，CRS)是一些支氣管擴(kuò)張患者的肺外表現(xiàn)，其在支氣管擴(kuò)張患者中也有較高的患病率，并與支氣管擴(kuò)張的其他多種共病相關(guān)。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，45%的支氣管擴(kuò)張患者同時(shí)患有CRS，其中女性居多，且CRS的存在與哮喘、變應(yīng)性鼻炎以及抗體缺乏等相關(guān)[34]。Handley等[35]對多篇研究進(jìn)行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者中CRS的患病率高達(dá)62%(95%CI0.5～0.74)，且CRS的存在與支氣管擴(kuò)張患者惡化次數(shù)增加、疾病嚴(yán)重程度增加、生活質(zhì)量下降有關(guān)。由于合并CRS的患者基礎(chǔ)炎癥水平更高，急性加重的風(fēng)險(xiǎn)更高[35]。Guan等[36]發(fā)現(xiàn),合并CRS的支氣管擴(kuò)張患者肺功能、生活質(zhì)量更差，銅綠假單胞菌分離或感染率更高。CRS的存在對于支氣管擴(kuò)張患者的預(yù)后有較大不良影響，在臨床工作中需加強(qiáng)對支氣管擴(kuò)張患者伴發(fā)CRS的篩查，有效治療CRS引起的上呼吸道癥狀，預(yù)防支氣管樹感染或再感染情況的發(fā)生，從而有效減少支氣管擴(kuò)張患者急性加重次數(shù)、惡化次數(shù)及減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

8 小 結(jié)

合并癥的出現(xiàn)是支氣管擴(kuò)張患者普遍存在的問題，其在中國人群中的患病率及對預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步行大規(guī)模的流行病學(xué)研究證明，且有個(gè)別疾病與支氣管擴(kuò)張互為因果、相互影響，部分共病的存在也很大程度地影響疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后，而其機(jī)制尚未闡明。大部分呼吸道疾病均有特異性的評估工具，以識別可能能從早期強(qiáng)化治療中獲益的高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)患者，共病這一角度無疑為支氣管擴(kuò)張患者疾病嚴(yán)重程度評估及未來治療提供了新思路。因此，對于支氣管擴(kuò)張患者共病的篩查至關(guān)重要，對于一些特定的支氣管擴(kuò)張患者需要給予更多的關(guān)注，這將有助于及時(shí)識別更為嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張患者，并積極治療、密切隨訪，從而更好地對支氣管擴(kuò)張進(jìn)行分層管理，優(yōu)化收益-風(fēng)險(xiǎn)比。