信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

韓烏日罕，劉可微，麗麗，郝玉琴

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010110； 2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚炎癥，無法治愈。有數(shù)據(jù)顯示，歐洲銀屑病患病率為0.73%～2.9%，美國為0.7%～2.6%，澳大利亞為2.3%～6.6%，中國約為0.47%[1]。銀屑病的臨床表型主要包括尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病以及紅皮病型銀屑病，其中尋常型銀屑病是最常見的臨床類型，約占90%[1-2]。尋常型銀屑病是由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、異常分化、角化不全、免疫細(xì)胞浸潤以及血管生成引起的境界清楚的紅斑鱗屑性斑塊[3]。目前認(rèn)為銀屑病病因與遺傳易感性、環(huán)境觸發(fā)因素以及皮膚屏障破壞、免疫功能障礙等多種因素有關(guān)，而銀屑病最有危害的是并發(fā)的合并癥(如心血管疾病、肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、炎癥性腸病和銀屑病關(guān)節(jié)炎)，會導(dǎo)致壽命縮短[4]。目前，銀屑病的治療涉及多種策略，包括局部用藥、系統(tǒng)用藥、光療和生物制劑。傳統(tǒng)的治療方法療效有限，且紫外線照射等物理療法長期使用會出現(xiàn)皮膚老化、色素沉著、皮膚癌，并增加白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，目前公認(rèn)的是白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-23/輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)17軸在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用。而多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)就信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在銀屑病中的作用予以綜述。

1 激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路 MAPK通路是最重要的中樞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，MAPK響應(yīng)細(xì)胞外信號并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號以進(jìn)一步指導(dǎo)細(xì)胞中各種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[5]。MAPK家族有4個(gè)亞家族，即胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2、c-Jun氨基端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)-1/2/3、p38 MAPK和ERK5，參與細(xì)胞內(nèi)的重要功能(如細(xì)胞增殖、分化、基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡)[5-6]。

研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的微RNA(microRNA，miRNA/miR)-130a水平顯著升高，而絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶40是miR-130a的直接靶標(biāo)，miR-130a可能是通過直接調(diào)節(jié)STK40介導(dǎo)的核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路和間接調(diào)節(jié)SOX9(SRY-related HMG-box gene 9)介導(dǎo)的下游JNK/MAPK信號通路調(diào)節(jié)人角質(zhì)形成細(xì)胞的活力、遷移和凋亡[7]。C10orf99是近年鑒定的人抗微生物肽，C10orf99蛋白水平在銀屑病患者的皮損中以及咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損中均顯著上調(diào)，且過表達(dá)的C10orf99通過激活ERK1/2和NF-κB兩種促增殖通路，促進(jìn)人角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，而阻斷C10orf99的表達(dá)可改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠的表皮增生、微血管生成和炎癥細(xì)胞的浸潤[8]。神經(jīng)內(nèi)分泌肽前動力蛋白2(prokineticin 2，PK2)在人銀屑病和小鼠銀屑病皮損中均高表達(dá)，但在其他自身免疫性疾病中則無顯著變化，表明PK2是銀屑病的特異性因子；MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對細(xì)胞生長、分化以及促炎細(xì)胞因子細(xì)胞應(yīng)答的控制發(fā)揮重要作用，MAPK信號通路通過PK2的活化可能有助于角質(zhì)形成細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中IL-1的產(chǎn)生和細(xì)胞增殖；IL-1是炎癥和銀屑病的核心參與者，IL-1作用于鄰近的成纖維細(xì)胞以誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)和角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖[9]。有報(bào)道稱，角蛋白16參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制，而沉默角蛋白16可通過抑制ERK信號通路抑制銀屑病中的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮生長因子分泌[10]。

人趨化素樣因子1是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，通過與CC趨化因子受體4的受體結(jié)合起作用，人趨化素樣因子1的衍生肽C19和C27通過與CC趨化因子受體4的受體結(jié)合并激活MAPK/ERK通路，促進(jìn)銀屑病炎癥中微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生[11]。

富半胱氨酸61是一種參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的新型促炎因子，可激活下游p38 MAPK信號通路，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子IL-1β的表達(dá)，從而促進(jìn)銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞活化[12]。磷脂酶Cδ1是一種在表皮中大量表達(dá)的磷酸肌醇代謝酶，過度活化p38 MAPK通路可使表皮中的磷脂酶Cδ1下調(diào)，從而削弱角質(zhì)層的屏障功能，而用p38 MAPK抑制劑治療可逆轉(zhuǎn)由磷脂酶Cδ1下調(diào)引起的屏障缺陷，還可以減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損的炎癥[13]。研究表明，與正常的皮膚相比，ERK和p38 MAPK的活性在銀屑病皮損中被廣泛檢測到，而且表現(xiàn)出明顯的核定位[6]。

以上研究結(jié)果均證實(shí)，MAPK信號通路與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞活化、增殖、表皮增生、微血管生成等密切相關(guān)，且MAPK信號通路參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制，可成為潛在的治療靶點(diǎn)。

1.2Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號通路 JAK/STAT信號通路在20世紀(jì)90年代初被發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT含有JAK蛋白[JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)]以及STAT蛋白[STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6]，JAK/STAT是細(xì)胞用于轉(zhuǎn)導(dǎo)激素、生長因子和細(xì)胞因子信號的最重要的多效級聯(lián)之一，JAK/STAT的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還涉及細(xì)胞發(fā)育、生長和存活[14]。

角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和炎癥因子的分泌與銀屑病慢性炎癥皮損的形成有關(guān)。有學(xué)者檢測發(fā)現(xiàn)，miR-17-92是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和免疫的miRNA簇，可通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2B促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程；銀屑病病變中miR-17-92簇的表達(dá)增加主要由細(xì)胞因子激活STAT1信號通路而導(dǎo)致，且miR-17-92簇的水平與銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。有研究數(shù)據(jù)顯示，在銀屑病皮膚中STAT2及其活化表達(dá)增加，而在炎癥性皮膚病(如特應(yīng)性皮炎)中卻未檢測到STAT2活化/磷酸化的增加，表明STAT2激活對銀屑病具有特異性[16]。

目前已知，皮膚中的IL-21水平與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)，IL-21通過STAT3誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[17]。另一方面，IL-22也通過激活STAT3引起銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞分化減少、增殖增加[18]。STAT3還涉及誘導(dǎo)角蛋白17的表達(dá)，角蛋白17被認(rèn)為是銀屑病的標(biāo)志，因?yàn)樗阢y屑病病變表皮中過表達(dá)，但在健康表皮中卻未發(fā)現(xiàn)[19]。與典型表皮增生(癢疹、慢性皮炎和扁平苔蘚)相比，人類銀屑病皮損中，特別是角質(zhì)形成細(xì)胞核中的STAT3水平增加，而非銀屑病炎性皮膚病(癢疹、慢性皮炎和扁平苔蘚)皮損中的STAT3水平與正常表皮則無差異[18-19]。干擾素誘導(dǎo)蛋白16是一種先天免疫系統(tǒng)傳感器，可影響角質(zhì)形成細(xì)胞的功能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，干擾素誘導(dǎo)蛋白16在銀屑病患者的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中過表達(dá)；此外，銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子(包括γ干擾素、腫瘤壞死因子-α、IL-17和IL-22)通過激活STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中干擾素誘導(dǎo)蛋白16上調(diào)[20]。CAV-1(caveolin-1)是一種分子量為22 000的膜蛋白，銀屑病患者表皮中的CAV-1顯著減少，而CAV-1減少可誘導(dǎo)銀屑病中JAK/STAT通路的激活，進(jìn)一步導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[21]。

以上這些研究結(jié)果均證實(shí)，JAK/STAT通路在銀屑病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，銀屑病皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖、炎癥因子的分泌和免疫細(xì)胞的遷移等均與JAK/STAT通路有關(guān)。

1.3磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路 PI3K/Akt/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)代謝、細(xì)胞增殖、存活和細(xì)胞凋亡的信號通路，并且在多種癌癥中經(jīng)常失調(diào)；在銀屑病的病變組織中發(fā)現(xiàn)，PI3K活化觸發(fā)3-羥基上的磷脂酰肌醇磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇，然后激活A(yù)kt激酶，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖并抑制分化[22]。mTOR存在于兩種功能不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物(mTORC1和mTORC2)中，mTORC1可導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯，mTORC2在反饋環(huán)中起作用，通過絲氨酸473上的磷酸化激活A(yù)kt，Akt反過來通過結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物基因2和富含脯氨酸的Akt底物40的磷酸化激活mTORC1，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和抑制分化[3]。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號蛋白在銀屑病皮膚中被上調(diào)，并且進(jìn)一步觀察到關(guān)節(jié)病型銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞的增殖依賴于PI3K/Akt/mTOR激酶系統(tǒng)[23]。Patel等[24]發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)(如IL-6、CXC趨化因子配體8)和血管內(nèi)皮生長因子是由mTORC介導(dǎo)的。高活性PI3K/Akt/mTORC1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是通過抑制自噬導(dǎo)致銀屑病發(fā)病[25]。自噬和更具體的核吞噬是角質(zhì)形成細(xì)胞分化和成熟的重要機(jī)制。因此，高活性mTORC1抑制核降解并導(dǎo)致角化不全(核保留)是銀屑病的標(biāo)志之一[26]。IL-22還通過PI3K/Akt/mTORC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[27]。研究發(fā)現(xiàn)，人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因在銀屑病皮損中的表達(dá)通過PI3K/Akt通路的過度活化而下調(diào)，并且與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖有關(guān)[28]。mTORC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用于角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化間的轉(zhuǎn)換。在基底層的角質(zhì)形成細(xì)胞中，mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是有活性的，而且有助于控制增殖并防止分化，當(dāng)細(xì)胞離開增殖區(qū)時(shí)，關(guān)閉mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)分化；在炎癥條件下，這種轉(zhuǎn)換被炎癥細(xì)胞因子影響，阻止了適當(dāng)?shù)姆只?，同時(shí)通過Akt促進(jìn)細(xì)胞大量增殖，導(dǎo)致銀屑病樣皮損[29]。由此可知，PI3K/Akt/mTORC1信號通路作為調(diào)節(jié)代謝、細(xì)胞增殖、存活和細(xì)胞凋亡的信號通路可促進(jìn)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖并抑制其分化。

2 其他信號通路

2.1NF-κB信號通路 NF-κB代表結(jié)構(gòu)相關(guān)的真核轉(zhuǎn)錄因子家族，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程，包括免疫應(yīng)答、炎癥、細(xì)胞凋亡、生長和發(fā)育[30]。蛋白磷酸酶6是一種限制G1期至S期進(jìn)展的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白磷酸酶6的抑制是銀屑病中表皮過度增殖的關(guān)鍵因素，而這一作用的機(jī)制主要是通過NF-κB 誘導(dǎo)miR-31抑制蛋白磷酸酶6的表達(dá)，從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[31]。IL-32以多種方式促進(jìn)炎癥，IL-32可刺激腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、γ干擾素和IL-8的產(chǎn)生，而尋常型銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病中IL-32的過表達(dá)可能與NF-κB的激活有關(guān)[32]。神經(jīng)叢蛋白B2及其配體CD100最初被鑒定為在神經(jīng)元發(fā)育過程中起作用的軸突導(dǎo)向分子，且CD100還參與各種免疫反應(yīng)，在銀屑病皮損中，角質(zhì)形成細(xì)胞上神經(jīng)叢蛋白B2的表達(dá)特異性增加，而CD100與神經(jīng)叢蛋白B2的協(xié)同作用通過激活NF-κB促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[33]。NF-κB抑制因子ζ是NF-κB靶基因的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，NF-κB抑制因子ζ的活化是銀屑病相關(guān)基因表達(dá)所必需的，而核NF-κB抑制因子ζ的活化由NF-κB和STAT3介導(dǎo)；重要的是，NF-κB抑制因子ζ剔除的小鼠會出現(xiàn)促炎基因表達(dá)減少、免疫細(xì)胞浸潤減少以及角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖缺乏等[34]。在銀屑病患者的皮損中miR-146a/b的表達(dá)增加，且miR-146a的表達(dá)由NF-κB誘導(dǎo)，而miR-146b是STAT3和(或)STAT1依賴性的[35]。

人胱天蛋白酶募集域蛋白(caspase recruitment domain-containing protein，CARD)14是一種由1 004個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，在家族性和非家族性銀屑病病例中均發(fā)現(xiàn)了CARD14的突變，在角質(zhì)形成細(xì)胞中過表達(dá)的銀屑病相關(guān)CARD14突變體導(dǎo)致NF-κB活化增強(qiáng)，并使銀屑病相關(guān)基因亞群CC趨化因子配體20、IL-8、IL-36γ上調(diào)[36]。視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ作為RNA病毒的主要傳感器之一而起作用，視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ通過激活NF-κB信號通路導(dǎo)致IL-23產(chǎn)生，并在小鼠中引發(fā)銀屑病樣皮損[37]。以上研究結(jié)果證實(shí)，NF-κB信號通路作為重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及促進(jìn)銀屑病相關(guān)的細(xì)胞因子密切相關(guān)。

2.2Wnt信號通路 Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是由多個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子介導(dǎo)的精細(xì)且復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于發(fā)育過程至關(guān)重要，包括細(xì)胞的增殖和分化等[38]。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)最初在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞中被檢測到，APP在哺乳動物表皮中的表達(dá)異常升高，且具有多種生物學(xué)作用(如促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的黏附)[39]。APP在銀屑病皮損中上調(diào)并重新分布，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和活動，而Wnt5a可通過誘導(dǎo)APP導(dǎo)致銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞更新和遷移增加[40]。Wang等[41]發(fā)現(xiàn)，用IL-36γ處理的人角質(zhì)形成細(xì)胞可以模擬銀屑病的炎癥過程，IL-36γ可能通過與Wnt信號通路相關(guān)聯(lián)，在抑制分化和促進(jìn)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有學(xué)者對尋常型銀屑病患者未受影響的皮膚和皮損進(jìn)行了活組織檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Wnt5a在皮損中的表達(dá)是正常皮膚中表達(dá)的4倍[42]。Wnt5a可能在銀屑病皮損中顯著誘導(dǎo)血管變化，影響表皮增殖，并在炎癥反應(yīng)的擴(kuò)增中發(fā)揮作用[42-43]。

2.3Notch信號通路 Notch信號通路由4種類型Notch受體(Notch-1、Notch-2、Notch-3和Notch-4)、5種類型的配體(Jagged-1、Jagged-2和Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4)以及DNA結(jié)合蛋白CSL組成，Notch信號通路在細(xì)胞分化、增殖和凋亡中起重要作用，并且與炎癥相關(guān)[44]。Jagged-1蛋白是細(xì)胞表面的跨膜蛋白，廣泛存在于外周免疫系統(tǒng)的不同細(xì)胞中，在外周CD4+T細(xì)胞的激活、增殖和分化中起重要作用。Jagged-1蛋白與Notch受體結(jié)合激活Notch信號通路并促進(jìn)表皮增生，而Jagged-1的表達(dá)在銀屑病患者皮損中顯著上調(diào)，因此Jagged-1蛋白介導(dǎo)的Notch信號通路可能參與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖和免疫系統(tǒng)的異常激活[45]。許多研究已經(jīng)報(bào)道了在銀屑病病變和外周循環(huán)中Th17細(xì)胞和IL-17A的表達(dá)顯著升高，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在銀屑病樣皮損中Th17細(xì)胞是Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的有效調(diào)節(jié)靶標(biāo)，阻斷Notch信號可顯著降低IL-17A的表達(dá)[46]。以上研究均表明，銀屑病的發(fā)生、發(fā)展與Notch信號通路有一定的相關(guān)性，可成為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.4轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad通路 TGF-β是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的多能細(xì)胞因子，在人體組織中已識別出3種TGF-β亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[47]。TGF-β信號從其膜受體至胞核的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由多種 Smad分子介導(dǎo)或調(diào)節(jié)[48]。Smad蛋白家族的9個(gè)成員可分為3類：第一類是受體調(diào)節(jié)型Smad，由Smads、Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8及Smad9組成，這一類受體可被直接磷酸化發(fā)揮作用；第二類是共同調(diào)節(jié)型Smads，即Smad4，主要通過與受體調(diào)節(jié)型Smads結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；第三類是抑制性Smad，由Smad6和Smad7構(gòu)成，這一類Smad與第一類結(jié)構(gòu)相似，主要的功能是抑制受體調(diào)節(jié)型Smad的磷酸化[49]。

TGF-β具有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的作用，對維持表皮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要意義[47]。但有研究發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病皮損中Smad2和Smad3信使RNA的表達(dá)水平均顯著低于正常對照皮膚，而Smad7的表達(dá)水平與之相反，使TGF-β對角質(zhì)形成細(xì)胞的抑制作用難以發(fā)揮，有助于銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖狀態(tài)的形成[50-51]。

皮膚是TGF-β1的重要靶標(biāo)組織，并且在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中檢測到了TGF-β1受體。TGF-β1在銀屑病早期可刺激成纖維細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)血管生成和血管舒張，且銀屑病患者表皮和血清中的TGF-β1水平均升高，并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[47]。有研究者用轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用Smad3抑制劑局部治療可阻斷TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可大量降低TGF-β1和IL-6、IL-23以及IL-17A水平，引起T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤減少，并中止皮膚的纖維化過程，進(jìn)而有助于減緩銀屑病的進(jìn)展[52]。角蛋白17在銀屑病皮損中高表達(dá)，并且在疾病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞的TGF-β/Smad信號軸可調(diào)節(jié)角蛋白17表達(dá)和細(xì)胞增殖[53]。可見，TGF-β/Smad信號通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著錯(cuò)綜復(fù)雜的作用，但最終結(jié)果是導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。

3 小 結(jié)

對抗IL-17、IL-23或腫瘤壞死因子-α的生物制劑對銀屑病有良好的療效和安全性，且生物制劑起效迅速、持續(xù)時(shí)間長、治療周期長且不會復(fù)發(fā)，為治療銀屑病提供了很大幫助，也使銀屑病患者的生活質(zhì)量得到了顯著改善。但由于患者的適用性存在一些限制以及生物制劑成本高、價(jià)格昂貴等客觀條件，嚴(yán)重影響了生物制劑的大范圍推廣應(yīng)用。而MAPK抑制劑、JAK/STAT抑制劑等可顯著改善銀屑病癥狀，目前已應(yīng)用到臨床試驗(yàn)中。未來，還需要尋找更理想的銀屑病靶向治療方法、研究更多適用范圍廣、成本低、價(jià)格低廉的靶向藥物，為銀屑病患者帶來新的希望。