白藜蘆醇在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

李雨婷，寧佳怡，李騰云，馬嬌嬌，崔媛媛

(西安醫(yī)學(xué)院a.臨床醫(yī)學(xué)院，b.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，西安 710021)

既往文獻(xiàn)報(bào)道，適量飲用紅葡萄酒的老年人患阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的概率較低，推測(cè)紅葡萄酒具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[1]，而白藜蘆醇可能是紅葡萄酒中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的主要有效成分。植物在遭受蟲(chóng)害、感染或紫外線照射下會(huì)合成白藜蘆醇。白藜蘆醇的化學(xué)名稱為3,5,4′-三羥基二苯乙烯，其分子式為C14H12O3，分子量為228.2，有順式和反式兩種構(gòu)型，其中反式異構(gòu)體的生物活性更強(qiáng)[2]。自1939年Takaoka[3]報(bào)道從毛葉藜蘆中提取出白藜蘆醇后，到目前已發(fā)現(xiàn)70多種植物中含有白藜蘆醇，尤其是在葡萄、花生、石榴和香蕉等植物中含量較高[4]。隨著對(duì)白藜蘆醇研究的深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種疾病具有一定的預(yù)防和治療作用，如腫瘤[5]、心血管疾病[6]、糖尿病[7]、疼痛[8-9]、腦卒中[10]、脊髓損傷[11]、癲癇[12]、孤獨(dú)癥譜系障礙[13]、抑郁癥[14]和神經(jīng)退行性疾病[15-16]等。在神經(jīng)保護(hù)方面，白藜蘆醇的作用機(jī)制可能包括激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)等[17-18]?，F(xiàn)就白藜蘆醇在神經(jīng)保護(hù)方面的作用機(jī)制及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用予以綜述。

1 白藜蘆醇神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制

1.1激活A(yù)MPK和SIRT1 AMPK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為一種重要的能量調(diào)節(jié)器可調(diào)節(jié)能量平衡和代謝壓力。有研究證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)活化AMPK，激活自噬信號(hào)通路，減小大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠的腦梗死面積，從而對(duì)缺血性腦卒中起神經(jīng)保護(hù)作用[17]。SIRT1是具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性的去乙?；?，作為哺乳動(dòng)物sirtuins家族成員之一，參與了細(xì)胞內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的保護(hù)，能延緩衰老[19]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)激活SIRT1，抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白炎癥小體和核因子κB信號(hào)通路的活化，減輕海馬的炎癥反應(yīng)，從而改善去卵巢小鼠雌激素不足引起的抑郁和焦慮樣行為[18]。

1.2抗氧化 白藜蘆醇通過(guò)抑制胞內(nèi)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號(hào)通路上調(diào)叉頭框蛋白O1的轉(zhuǎn)錄活性，減輕氧化應(yīng)激引起的損傷，抑制破骨細(xì)胞的形成，從而減少骨質(zhì)流失，防治骨質(zhì)疏松癥[20]。有研究證實(shí)，白藜蘆醇可能通過(guò)活化SIRT1或核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)上調(diào)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶等抗氧化酶的表達(dá)，下調(diào)黃嘌呤氧化酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶等氧化酶的表達(dá)，抑制活性氧類的產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[21]。

1.3抗炎 白藜蘆醇可下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，減輕心血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥，其機(jī)制可能為通過(guò)miR-221/222/AMPK/p38/核因子κB信號(hào)通路介導(dǎo)[22]。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷模型中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能增強(qiáng)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-4受體介導(dǎo)的脊髓抗炎反應(yīng)，減輕周圍神經(jīng)損傷后的中樞敏化作用，顯著緩解模型大鼠的神經(jīng)病理性痛[23]。此外，白藜蘆醇可通過(guò)降低環(huán)加氧酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平，發(fā)揮對(duì)完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的炎性痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用[24]。

1.4線粒體保護(hù) 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)是已知的調(diào)節(jié)線粒體生物合成的關(guān)鍵因子。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，白藜蘆醇可通過(guò)激活A(yù)MPK或SIRT1顯著增加PGC-1α的表達(dá)，改善線粒體功能，延緩衰老[25]。也有研究表明，白藜蘆醇可通過(guò)激活SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路，增加線粒體解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，促進(jìn)線粒體的生物合成，降低胱天蛋白酶3(caspase-3)的活性，從而減輕大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬神經(jīng)元的損傷[26]。

1.5誘導(dǎo)細(xì)胞自噬 白藜蘆醇可通過(guò)降低caspase-3的表達(dá)，激活自噬通路，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡，從而促進(jìn)大鼠繼發(fā)性脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能為通過(guò)SIRT1/AMPK信號(hào)通路介導(dǎo)[27]。也有研究報(bào)道，通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1/自噬信號(hào)通路，白藜蘆醇還能減少促炎細(xì)胞因子的釋放和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而減輕大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后的早期腦損傷[28]。此外，白藜蘆醇還可通過(guò)誘導(dǎo)SIRT1依賴性自噬抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白炎癥小體活化，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[29]。

2 白藜蘆醇與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病可由感染、中毒和遺傳缺陷等多種因素引起，如腦卒中、癲癇、疼痛、神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)損傷等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

2.1腦卒中 腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，白藜蘆醇可改善出血性腦卒中后的急性神經(jīng)退行性變、神經(jīng)炎癥、血腫消退和腦水腫[10]。通過(guò)研究大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠模型，學(xué)者發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇還能通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，降低IL-1β、環(huán)加氧酶-2和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而減輕缺血性腦卒中大鼠的炎癥反應(yīng)[30]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，白藜蘆醇可通過(guò)激活SIRT1抑制高遷移率族蛋白B1/Toll樣受體4/髓樣分化蛋白88/核因子κB信號(hào)通路，減弱神經(jīng)炎癥反應(yīng)，緩解新生兒缺氧缺血性腦損傷[31]。

腦缺血一段時(shí)間后恢復(fù)血供不僅沒(méi)有恢復(fù)腦功能，反而出現(xiàn)更嚴(yán)重的功能障礙稱為腦缺血再灌注損傷。有研究證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)增加帕金森蛋白7還原形式的表達(dá)，激活PI3K/Akt/糖原合成酶激酶-3β信號(hào)通路，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平，從而抑制活性氧類生成，減輕腦缺血再灌注損傷[32]。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)活化Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3間接激活PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，上調(diào)抗凋亡信號(hào)分子Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)促凋亡信號(hào)分子Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)，顯著減少腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)元凋亡，縮小腦梗死面積[33]。

2.2AD AD是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶和認(rèn)知功能障礙，其特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的老年斑、Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失等。有研究證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)激活PI3K/Akt/Nrf2信號(hào)通路，上調(diào)血紅素加氧酶-1的表達(dá)，抑制β淀粉樣蛋白1～42沉積誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，有助于AD的治療[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)激活A(yù)MPK/PI3K/Akt信號(hào)通路，上調(diào)Tau蛋白磷酸酶2的表達(dá)，下調(diào)Tau蛋白激酶糖原合成酶激酶-3β的表達(dá)，從而抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化，改善 AD[15]。

2.3帕金森病(Parkinson′s disease，PD) PD表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和震顫，主要病因是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，引起紋狀體多巴胺水平低下。通過(guò)研究魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD大鼠模型證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)激活谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和Nrf2信號(hào)通路，顯著下調(diào)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達(dá)，減弱caspase-3和黃嘌呤氧化酶的活性，降低IL-1β水平，從而保護(hù)神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，恢復(fù)多巴胺水平，改善PD[35]。有學(xué)者通過(guò)建立1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的PD小鼠模型發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇與低劑量的左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用可抑制多巴胺能神經(jīng)元的丟失和黑質(zhì)紋狀體通路星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低α-突觸核蛋白在紋狀體中的表達(dá)，升高抗凋亡信號(hào)分子Bcl-2的水平，降低促凋亡信號(hào)分子Bcl-2相關(guān)X蛋白的水平和紋狀體中caspase-3的活性，從而顯著改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙[16]。

2.4亨廷頓病(Huntington′s disease，HD) HD的特征為精神障礙、認(rèn)知功能減退和舞蹈病樣的異常運(yùn)動(dòng)，病因主要為亨廷頓蛋白中的多聚谷氨酰胺重復(fù)擴(kuò)增，使紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元選擇性變性，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)傳遞異常。有研究證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)抑制活性氧類的生成，恢復(fù)自噬相關(guān)蛋白4的水平，允許微管相關(guān)蛋白1輕鏈3的脂化，促進(jìn)自噬體的形成，加快突變體多聚谷氨酰胺-HTT蛋白的降解，從而達(dá)到延緩HD進(jìn)展的目的[36]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)激活SIRT1增加PGC-1α和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的表達(dá)，增強(qiáng)線粒體的功能，從而改善HD小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和學(xué)習(xí)能力[37]。

2.5脊髓損傷(spinal cord injury,SCI) SCI可分為原發(fā)性SCI和繼發(fā)性SCI。原發(fā)性SCI是指脊髓受到直接或間接暴力的損傷，是不可逆的。繼發(fā)性SCI繼發(fā)于原發(fā)性SCI后，可引起持續(xù)性的損傷，包括水腫、出血、炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等，顯著影響SCI的預(yù)后。Notch信號(hào)通路在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用，在繼發(fā)性SCI中被激活，主要參與神經(jīng)炎癥、免疫反應(yīng)和膠質(zhì)瘢痕的形成，抑制脊髓功能的修復(fù)。白藜蘆醇是一種天然的Notch抑制劑，可通過(guò)抑制Notch信號(hào)通路減輕神經(jīng)炎癥，促進(jìn)軸突再生，改善SCI[11]。研究證實(shí)，白藜蘆醇在體內(nèi)、外均可激活肝激酶B1/AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/p70核糖體蛋白S6激酶信號(hào)通路，增強(qiáng)神經(jīng)元的自噬通量，減少神經(jīng)元的凋亡，從而改善SD大鼠急性SCI后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[38]。

2.6癲癇 癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病之一，以腦神經(jīng)元異常放電引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)性、短暫性和發(fā)作性功能失常為特征。通過(guò)研究紅藻氨酸誘導(dǎo)的顳葉癲癇大鼠模型發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)抑制谷氨酸的興奮作用和增強(qiáng)γ-氨基丁酸的抑制作用，實(shí)現(xiàn)抗癲癇作用[12]。也有實(shí)驗(yàn)研究了氯化鋰-毛果蕓香堿誘導(dǎo)的幼年大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型，結(jié)果顯示白藜蘆醇可通過(guò)保護(hù)線粒體功能和顯著抑制癲癇發(fā)生過(guò)程中持續(xù)存在的氧化應(yīng)激對(duì)癲癇的治療發(fā)揮有益作用[39]。此外，白藜蘆醇可下調(diào)IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，以劑量依賴性的方式抑制戊四氮誘導(dǎo)的小鼠癲癇發(fā)作[40]。

2.7孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD) ASD是一種以社會(huì)溝通、人際交往障礙和重復(fù)的行為或興趣為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。有學(xué)者通過(guò)研究近交系BTBR(black and tan,brachyuric)小鼠模型證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)降低輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子T-bet、Th2細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3和Th17細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子IL-17的水平，升高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白3的水平，顯著減少BTBR小鼠的重復(fù)自我理毛行為[13]。也有實(shí)驗(yàn)通過(guò)研究丙酸誘導(dǎo)的ASD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9和TNF-α的表達(dá)，保護(hù)線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激，從而以劑量依賴性的方式改善ASD的癥狀[41]。

2.8抑郁癥 作為一種常見(jiàn)的精神疾病，抑郁癥的主要特征為顯著而持久的情緒低落，目前病因尚不明確，但已證實(shí)與心理和社會(huì)環(huán)境等因素有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)研究慢性不可預(yù)見(jiàn)性輕度應(yīng)激大鼠模型，證實(shí)白藜蘆醇可通過(guò)上調(diào)海馬和前額葉皮質(zhì)中的磷酸化Akt水平，激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，減輕氧化應(yīng)激，在抑郁的治療中顯示出有益的作用[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)神經(jīng)突起導(dǎo)向因子Netrin-1介導(dǎo)的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/環(huán)腺苷酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，降低超氧化物歧化酶和caspase-3在海馬神經(jīng)元中的表達(dá)水平，抑制海馬神經(jīng)元的凋亡，從而改善抑郁癥小鼠的焦慮，發(fā)揮抗抑郁作用[42]。此外，白藜蘆醇還可通過(guò)降低海馬線粒體超氧化物含量，減輕海馬線粒體損傷，減少海馬細(xì)胞凋亡，改善脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[43]。

2.9神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的病變或疾病引起的疼痛[44]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過(guò)抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)，從而以劑量依賴性的方式減輕坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷模型大鼠疼痛，且建立坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷模型后7 d給藥鎮(zhèn)痛效果最佳[8]。有研究證實(shí)，白藜蘆醇和DNA修復(fù)酶(ADP核糖聚合酶)的抑制劑4-氨基-1,8-萘二胺聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和ADP核糖聚合酶級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，恢復(fù)糖尿病動(dòng)物神經(jīng)中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸水平，顯著改善糖尿病性痛[45]。此外，有學(xué)者通過(guò)研究完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的大鼠機(jī)械痛模型發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇主要通過(guò)抑制環(huán)加氧酶-2級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，減少前列腺素E2的產(chǎn)生，抑制三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核廣動(dòng)力范圍神經(jīng)元的超興奮性，治療三叉神經(jīng)痛[9]。

3 小 結(jié)

白藜蘆醇在自然界分布廣泛，是一種具有多種生物活性的物質(zhì)。通過(guò)在炎癥、氧化應(yīng)激、自噬和(或)線粒體功能等方面的作用，白藜蘆醇表現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護(hù)能力，因而在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療中具有良好的臨床應(yīng)用前景。然而，白藜蘆醇的水溶性低，穩(wěn)定性差，生物利用度不高，代謝迅速，且在溶液中易轉(zhuǎn)化為活性低的順式異構(gòu)體，故血藥濃度及組織器官的藥物含量遠(yuǎn)低于體外實(shí)驗(yàn)的有效濃度，使其在體內(nèi)的藥物活性無(wú)法達(dá)到體外水平，極大地限制了白藜蘆醇的應(yīng)用[46]。因此，有效提高白藜蘆醇的生物利用度，將有利于拓展其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。