中醫(yī)藥防治大腸癌轉(zhuǎn)移臨床和實驗研究進展

師瑞瑞，許尤琪

(1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210017)

大腸癌是常見的消化道腫瘤之一，包括結(jié)腸癌和直腸癌。近年來，隨著生活水平的提高以及生活方式和環(huán)境因素等變化，大腸癌的發(fā)病率有所上升。大腸癌的治療以手術(shù)為主，然而術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響預后的重要方面，有研究表明大腸癌術(shù)后患者仍有50%左右在術(shù)后2年出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]，因而防治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要意義。中醫(yī)藥在防治大腸癌轉(zhuǎn)移方面進行了廣泛研究，并取得了一定療效，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床研究

1.1單藥研究

史曦凱等[2]選取50例大腸癌根治術(shù)后患者，按照隨機對照原則分為觀察組和對照組，對照組采用常規(guī)化療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用華蟾素，對兩組復發(fā)轉(zhuǎn)移率及時間等進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示華蟾素結(jié)合化療可有效預防大腸癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移。柴雅晴等[3]研究表明大株紅景天提取物有明確的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性。閆霞[4]研究顯示龍葵在大腸癌中有一定的抗癌作用，可以抑制大腸癌腫瘤轉(zhuǎn)移。鄭佳露等[5]研究表明藤梨根有明顯的抗大腸癌作用，可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.2中成藥研究

曾柏榮等[6]將50例結(jié)腸癌術(shù)后患者隨機分為治療組和對照組，對照組術(shù)后1月內(nèi)應用FOLFOX4方案化療，治療組在化療同時口服抗癌防移片(由紅參、黃芪、半枝蓮、蚤休、姜黃、莪術(shù)等16味中藥組成)，觀察其復發(fā)轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果顯示抗癌防移片與化療配合能減少結(jié)腸癌術(shù)后患者復發(fā)轉(zhuǎn)移，提高3年生存率。屈中玉等[7]將118例大腸癌術(shù)后患者隨機分為對照組和觀察組，對照組給予FOLFOX4方案化療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用注射用薏苡仁油靜脈滴注，觀察兩組患者無進展生存期 ( progression-free survival，PFS)和生存率，結(jié)果表明注射用薏苡仁油聯(lián)合化療能延長大腸癌術(shù)后患者PFS。

1.3復方研究

1.3.1 與化療相結(jié)合 中藥復方聯(lián)合化療在預防大腸癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移方面具有積極意義[8]，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合化療療效更佳。郭凱波等[9]利用計算機檢索國內(nèi)外幾大數(shù)據(jù)庫，收集中醫(yī)藥聯(lián)合化療預防Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的隨機對照試驗(RCT)，并對納入的試驗進行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥聯(lián)合化療在改善1、 2、 3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長復發(fā)轉(zhuǎn)移時間等方面顯著優(yōu)于單純化療。茅偉達等[10]將134例大腸癌術(shù)后患者遵循隨機原則分為單純化療組和中藥聯(lián)合化療組，觀察患者術(shù)后3年的復發(fā)轉(zhuǎn)移率，結(jié)果表明中醫(yī)藥聯(lián)合化療能降低大腸癌術(shù)后患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.3.2 辨證施治 有研究顯示結(jié)直腸癌術(shù)后患者的預后可能與中醫(yī)證候具有相關(guān)性[11]，因而辨證施治在防治大腸癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有重要意義。張小竹[12]將30例大腸癌晚期(術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移)患者隨機分為兩組，治療組選用扶正化瘀解毒散結(jié)復方聯(lián)合化療，對照組單純化療，結(jié)果顯示扶正化瘀解毒散結(jié)方聯(lián)合化療在緩解大腸癌晚期患者臨床癥狀、減輕化療副作用、改善生活質(zhì)量及調(diào)節(jié)免疫功能方面有一定療效。仝欣等[13]將78例大腸癌術(shù)后患者隨機分為治療組與對照組，對照組采取常規(guī)化療治療，治療組在此基礎(chǔ)上口服加味香砂六君子湯，結(jié)果表明加味香砂六君子湯對大腸癌術(shù)后患者能降低復發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高生存期。左振魁[14]研究顯示健脾解毒湯聯(lián)合化療可降低大腸癌術(shù)后患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移率。高文凱[15]研究表明疏肝健脾法能在一定程度上降低大腸癌術(shù)后腫瘤復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。史運峰等[16]研究顯示益氣扶正法在大腸癌術(shù)后可以提高患者機體免疫力，抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。由此可見，健脾扶正法在防治大腸癌轉(zhuǎn)移方面具有積極意義，值得進一步探索。

2實驗研究

中醫(yī)藥在防治大腸癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的實驗方面進行了抑制細胞生成和誘導細胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)控信號傳導與基因表達、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)大腸癌干細胞等研究。

2.1抑制腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞增殖與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，通過抑制細胞生長與誘導腫瘤細胞凋亡能有效地控制腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移。朱萱萱等[17]研究表明烏梅黃連復方能顯著抑制體外培養(yǎng)的結(jié)腸癌細胞株增殖。張彩霞等[18]研究顯示人參皂苷Rg1在體內(nèi)外試驗中能特異性抑制腫瘤細胞增殖，并使腫瘤生長相關(guān)蛋白表達降低，從而抑制腫瘤細胞的生長。楊曉等[19]通過實驗研究表明健脾消癌方可促進人結(jié)腸癌HCT116細胞凋亡并將其細胞周期阻滯，從而抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。牛明了等[20]研究表明冬蟲夏草提取物能抑制結(jié)腸癌細胞株HT-29的增殖，這可能與誘導細胞調(diào)亡有關(guān)。

2.2抑制血管生成

腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，抗血管生成現(xiàn)已成為治療大腸癌的重要靶標[21]。張曦等[22]研究顯示藤龍補中湯、健脾解毒方、健脾消癌方等方藥，半枝蓮、白頭翁、白花蛇舌草等中藥，以及丹參酮ⅡA、龍葵堿、去甲斑蝥素等中藥提取物均對大腸癌血管生成有抑制作用。劉見榮等[23]研究表明抑癌方可以抑制結(jié)腸癌細胞的遷移和侵襲能力，其機制可能與抑制血管生成擬態(tài)的形成有關(guān)。劉松江等[24]通過實驗研究表明地龍?zhí)崛∫耗芤种菩∈蠼Y(jié)腸癌移植瘤中的血管新生。王容容等[25]研究顯示健脾消癌方能夠抑制裸鼠人大腸癌移植瘤血管生長，其作用可能與降低血清VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)表達及腫瘤MVD(微血管密度)有關(guān)。郭剛等[26]研究顯示十全大補湯可降低VEGF，上調(diào)ES(內(nèi)皮抑素)水平，從而抑制轉(zhuǎn)移瘤血管生成。

2.3調(diào)控信號傳導與基因表達

大腸癌轉(zhuǎn)移與一些腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達有關(guān)，通過調(diào)控這些基因表達，能抑制大腸癌的轉(zhuǎn)移。白藜蘆醇可通過抑制Wnt信號通路，從而抑制大腸癌Lovo細胞中MMP-7及MALAT1的表達，以達到抑制大腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[27]。胡兵等[28]研究顯示藤龍補中湯作用RKO細胞后，可升高CD82、CDH1、CDKN2a、KISS1、SSTR2和 TIMP2表達，降低FLT4、CD44、 FGFR4、ITGB3、MMP3、MMP9、SMAD2和TGFB1表達，通過調(diào)控這些轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達，可能對上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、大腸癌干細胞、循環(huán)大腸癌細胞和淋巴管生成等轉(zhuǎn)移相關(guān)生物活動有抑制作用。鄧珊等[29]研究表明藤龍補中湯可以抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞，下調(diào)LOX、HIF-1a、整合素αV和β3表達，抑制FAK磷酸化，從而抑制大腸癌轉(zhuǎn)移。沈阿靈[30]研究顯示片仔癀能通過調(diào)控miR-34c-5p及其靶基因表達來抑制大腸癌細胞生長，通過抑制TGF-β1/miR-200/ZEB 1通路來抑制大腸癌細胞轉(zhuǎn)移。

2.4調(diào)節(jié)腸道菌群

據(jù)魏巍[31]報道上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腫瘤科李琦教授帶領(lǐng)的團隊為大腸癌轉(zhuǎn)移的干預提供了新靶點，證實了腸道菌群失衡、微環(huán)境改變在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的促進作用。陳慧敏等[32]表明干預和改變腸道菌群可能成為預防和治療腸道腫瘤的重要策略。呂方舟等[33]研究顯示中藥褐多孔菌能調(diào)節(jié)腸道菌群，從而抑制大腸癌的生長。

2.5對大腸癌干細胞的認識

尋找有效殺傷腫瘤干細胞的靶點，抑制大腸癌干細胞的增殖、誘導大腸癌干細胞凋亡是研究大腸癌轉(zhuǎn)移的一個重要方向。大腸癌干細胞在大腸癌的發(fā)生、復發(fā)、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。Brabletz等[34]發(fā)現(xiàn)在腫瘤和正常組織交界處，腫瘤干細胞具有可移動性，能擴散到他處形成轉(zhuǎn)移瘤，可能是腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。祝利民等[35]研究發(fā)現(xiàn)大腸癌干細胞具有克隆形成、增殖、分化以及轉(zhuǎn)移瘤形成能力，有抗凋亡的特點，與腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。林久茂等[36]研究表明白花蛇舌草能顯著抑制大腸癌干細胞的生長。李珊珊等[37]研究顯示西黃丸能有效抑制結(jié)腸癌腫瘤干細胞的增殖、遷移及浸潤。

2.6其他

除了上述幾個方面，阮善明等[38]研究表明腫瘤相關(guān)成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)能顯著提高大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，而解毒三根湯能通過調(diào)控CAF來降低大腸癌的肝臟轉(zhuǎn)移。錢樹樹等[39]研究顯示高濃度的蜜炙紫菀水煎劑能導致大腸癌 LOVO細胞的非凋亡性死亡，同時可有效抑制癌細胞的遷移，為預防大腸癌復發(fā)轉(zhuǎn)移提供了實驗基礎(chǔ)。

3結(jié)語

大腸癌術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移是影響其預后的關(guān)鍵因素之一，中醫(yī)藥作為防治的一種手段在此過程中起著重要作用。廣大學者在中醫(yī)藥防治大腸癌復發(fā)轉(zhuǎn)移方面進行了有益的探索，通過單藥、中成藥及復方的研究取得了良好的療效。在實驗研究方面也進行了廣泛的探索，結(jié)果表明中醫(yī)具有抑制腫瘤細胞增殖、抑制血管生成、調(diào)控信號傳導與基因表達、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用。大腸癌干細胞是一種新型的研究方向，中醫(yī)藥通過抑制干細胞生長、促進干細胞凋亡來抑制大腸癌轉(zhuǎn)移可作為今后研究的重中之重。但在此過程中仍然存在一些不足，如缺乏大樣本、高質(zhì)量、系統(tǒng)化、深層次的研究，在PD-1方面的研究也存在空白。今后我們有必要開展更多設(shè)計嚴謹、大樣本的臨床研究，制定更為合理的療效評估標準，在實驗研究方面，進行更深層次、多樣化的研究，從而進一步為中醫(yī)藥防治大腸癌轉(zhuǎn)移提供更詳實的科學證據(jù)。