角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)治療干燥綜合征繼發(fā)深層角膜潰瘍患者的臨床療效△

王珂 李鳳潔 仲曉維 史偉云 王婷

干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)是一種侵犯外分泌腺體尤以侵犯唾液腺和淚腺為主的慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為口眼干燥，也會(huì)出現(xiàn)多器官、多系統(tǒng)損害[1]。與非SS相關(guān)干眼不同，SS相關(guān)干眼患者的角膜、結(jié)膜癥狀及體征更重[2]，根據(jù)其是否獨(dú)立存在或繼發(fā)于其他自身免疫性疾病分為原發(fā)性SS和繼發(fā)性SS。SS相關(guān)干眼易導(dǎo)致角膜炎癥，一旦引發(fā)潰瘍，治療棘手且手術(shù)后容易復(fù)發(fā)[3]。淺層角膜潰瘍可以選擇羊膜移植或者結(jié)膜瓣治療，對(duì)于深層甚至穿孔角膜潰瘍，角膜移植手術(shù)是保存眼球的唯一方法。由于此類患者眼表干燥不能徹底治愈，因此角膜移植手術(shù)后，潰瘍?nèi)菀自俅螐?fù)發(fā)，這已成為眼科醫(yī)生面臨的難題，甚至?xí)?dǎo)致很多患者放棄手術(shù)治療。既往有關(guān)手術(shù)治療這種嚴(yán)重的角膜潰瘍的報(bào)道較少。本次我們針對(duì)SS繼發(fā)深層角膜潰瘍患者采用角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)進(jìn)行治療，手術(shù)后角膜潰瘍復(fù)發(fā)率顯著降低，眼表穩(wěn)定?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性臨床分析，收集2008年1月至2019年11月在我院風(fēng)濕免疫科確診SS后并檢查發(fā)現(xiàn)繼發(fā)深層角膜潰瘍的患者16例17眼，均于我院行角膜移植手術(shù)治療；SS的診斷和治療采用2002年SS國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)[4]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)發(fā)布的SS診斷及治療指南[5]。患者年齡為26～83(46.5±17.1)歲；其中，男5例，女11例。所有患者均有明確的口部干燥、眼部干燥病史(干燥感、燒灼感、異物感、眼癢等)，行相關(guān)SS的診斷及檢查，排除眼部先天性異常。所有患者均無角膜接觸鏡配戴史，無眼外傷史，無其他影響淚液分泌的疾病或藥物使用史。16例患者中原發(fā)性SS 5例，繼發(fā)性SS 11例。入院后均給予患者視力檢查、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)、角膜OCT檢查、眼部B超。所有患者排除眼內(nèi)炎及感染性角膜潰瘍。兩組患者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.173，P=0.866)。

1.2 方法

1.2.1 觀察項(xiàng)目記錄患者的一般臨床資料，包括患者年齡，性別，基礎(chǔ)淚液分泌情況，角膜潰瘍的大小、深度、是否穿孔，手術(shù)治療方案，手術(shù)后角膜潰瘍的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等，隨訪半年以上。

1.2.2 藥物治療手術(shù)治療前，患者局部應(yīng)用0.2 g·L-1氟米龍滴眼液，每天2次；普拉洛芬滴眼液，每天2次；氧氟沙星眼膏，每天4次；凝膠型人工淚液，每天4次；10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液，每天3次。有角膜自溶及大量新生血管生長者，可每天聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素膠囊(4 mg·kg-1)或環(huán)磷酰胺片(2～4 mg·kg-1)。對(duì)潰瘍穿孔患者，術(shù)前應(yīng)用局部抗生素滴眼液預(yù)防感染，盡早安排手術(shù)。手術(shù)治療后，局部使用妥布霉素地塞米松眼膏每天2次，其余眼部制劑同術(shù)前，可適當(dāng)減少頻次；口服醋酸潑尼松片每天 25～30 mg，每5 d減5 mg 至停藥，其余口服用藥同前。隨訪期間減少局部用藥次數(shù)。

1.2.3 手術(shù)方案的選擇與分組對(duì)角膜潰瘍深度大于角膜厚度3/4的患者，進(jìn)行角膜移植手術(shù)；根據(jù)角膜移植手術(shù)是否聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋將患者分為單純角膜移植組(7例7眼)與聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組(9例10眼)。所有患者手術(shù)結(jié)束后都進(jìn)行了瞼裂縫合。穿孔患者行穿透性角膜移植，未穿孔患者行板層角膜移植。結(jié)膜瓣手術(shù)采用雙蒂橋狀結(jié)膜瓣，寬度與角膜植片直徑相當(dāng)，用10-0尼龍線間斷縫合固定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料用率來表示，兩組間潰瘍穿孔率及復(fù)發(fā)率比較采用Fisher精確概率法進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前兩組患者基礎(chǔ)淚液分泌情況術(shù)前基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)結(jié)果顯示，16例患者32眼術(shù)前淚液分泌均缺乏；單純角膜移植組患者基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)結(jié)果為(0.83±0.68)mm，聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組為(0.50±0.62)mm，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.242，P=0.226)。

2.2 兩組患者手術(shù)前后潰瘍和穿孔情況術(shù)前單純角膜移植組患者潰瘍直徑為(2.50±0.83)mm，聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組為(3.00±0.91)mm，兩組患者潰瘍直徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.146，P=0.270)；單純角膜移植組潰瘍穿孔1例，聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組穿孔2例，兩組潰瘍穿孔率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后單純角膜移植組潰瘍復(fù)發(fā)5例(71.43%)，聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組0例，兩組潰瘍復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)患者中有3例行病灶清除聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)得到治愈，但術(shù)后由于植床與植片均復(fù)發(fā)，結(jié)膜瓣寬度較原植片直徑擴(kuò)大2～3 mm才能遮蓋好潰瘍面，因此遮蓋了瞳孔；另2例再次行角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)，且再次手術(shù)直徑較原來分別增加2 mm和3 mm，亦遮蓋了瞳孔。

2.3 兩組患者手術(shù)前后視力改變情況術(shù)前單純角膜移植組患者視力：手動(dòng)/眼前者3例3眼，數(shù)指/50 cm以內(nèi)者2例2眼，0.02～0.05者2例2眼；術(shù)后視力0.05～0.10者2例2眼，較術(shù)前視力增加，但因潰瘍復(fù)發(fā)再次手術(shù)視力下降者5例5眼。術(shù)前聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組患者視力：手動(dòng)或眼前者4例5眼，數(shù)指/50 cm以內(nèi)者4例4眼，0.02～0.05者1例1眼；術(shù)后視力手動(dòng)或眼前者1例2眼，視力0.10～0.20者6例6眼，0.20～0.30者2例2眼；視力增加8例8眼，無變化1例2眼。

3 討論

SS相關(guān)干眼由于病因難以去除，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高，多數(shù)患者需要終生治療，因此在眼科中SS相關(guān)干眼的治療比較復(fù)雜[6-7]。目前，臨床上對(duì)不同程度的干眼患者，給予不同的治療方案。輕度患者可以進(jìn)行教育和咨詢、環(huán)境管理及應(yīng)用含防腐劑的淚液替代品。如果輕度治療不足，確定為中度患者，可增加不含防腐劑的淚液替代品、凝膠、油劑，或者局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素滴眼液、環(huán)孢素A、自體血清淚液進(jìn)行治療，有的患者可在控制炎癥后行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)；另外，自體血清和再生劑滴眼液能有效地幫助組織再生和視覺康復(fù)[8-9]；應(yīng)用藥物也難以控制時(shí)，需要手術(shù)治療。對(duì)于重度患者可增加局部凝膠類人工淚液、角膜接觸鏡和濕房鏡；有并發(fā)癥的重度患者也可對(duì)癥選擇手術(shù)治療。研究顯示，SS繼發(fā)的嚴(yán)重角膜潰瘍和穿孔可發(fā)生在外周或中央[10-11]，有人建議對(duì)于潰瘍深度較淺的患者可行單純羊膜移植術(shù)或者結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)來治療[12-15]；病變更深甚至穿孔者需要行角膜移植術(shù)。但SS患者角膜移植術(shù)后易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如植片發(fā)生溶解，再次出現(xiàn)角膜潰瘍。這些都是眼科臨床中十分棘手的問題[16-19]。

對(duì)于SS繼發(fā)深層角膜潰瘍甚至發(fā)生穿孔的重癥患者，由于淚液嚴(yán)重缺乏，羊膜及結(jié)膜瓣發(fā)生溶解的風(fēng)險(xiǎn)高，不適合單純行羊膜移植術(shù)或結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)[20]，角膜移植術(shù)作為眼科重要的復(fù)明手術(shù)之一便成為控制病情的首選。2007年Ou等[21]首次報(bào)道1例繼發(fā)性的SS患者行角膜移植手術(shù)后發(fā)生角膜穿孔，引起了眼科醫(yī)師對(duì)SS患者角膜移植術(shù)后潰瘍復(fù)發(fā)問題的關(guān)注。眾所周知，角膜移植的成功與眼表淚液環(huán)境密不可分，但SS患者缺乏淚液；本研究中單純角膜移植組患者基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)結(jié)果為(0.83±0.68)mm，聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組為(0.50±0.62)mm；這樣的淚液分泌水平導(dǎo)致患者出現(xiàn)了自身角膜潰瘍?nèi)芙?，很難保證移植角膜的存活，加速了角膜植片再次潰瘍的發(fā)生，降低了移植成功率。角膜移植手術(shù)會(huì)引起角膜去神經(jīng)支配，加上術(shù)前SS患者的干眼情況，進(jìn)而導(dǎo)致角膜植片的持續(xù)性上皮缺損、角膜植片溶解、潰瘍復(fù)發(fā)[22]。因此，此類患者角膜移植盡量選擇小直徑角膜移植，以減少對(duì)神經(jīng)的切斷，減少對(duì)淚液的依賴[23]。臨床對(duì)于SS患者選擇小直徑角膜移植，即使這樣我們本次單純角膜移植組患者術(shù)后潰瘍復(fù)發(fā)率仍高達(dá)71.43%；因此，目前解決SS患者的潰瘍復(fù)發(fā)問題成為眼科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。

Bahaa-Eldin等[24]報(bào)道對(duì)于存在較淺潰瘍的患者選擇在羊膜移植基礎(chǔ)上加蓋結(jié)膜瓣的方法，會(huì)取得比單純羊膜移植更好的效果，術(shù)后潰瘍復(fù)發(fā)率更低。本研究入選的患者行角膜移植后復(fù)發(fā)也是通過角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)才獲得治愈。結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)可以利用帶蒂結(jié)膜瓣豐富的血管、淋巴管將營養(yǎng)物質(zhì)輸送到角膜潰瘍創(chuàng)面，從而提高病灶組織的抗炎能力；作為一種較簡單的手術(shù)方法，可以使?jié)儽M快愈合，達(dá)到控制炎癥挽救眼球的目的[25-27]。這些優(yōu)點(diǎn)是移植角膜組織難以具備的。因此，本次我們?cè)O(shè)計(jì)了角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)作為治療方案，并取得了良好的效果。

本研究中我們施行的結(jié)膜瓣手術(shù)采用雙蒂橋狀結(jié)膜瓣，它更適用于角膜中央或旁中央的小病灶，不需要覆蓋全角膜即可提供足夠營養(yǎng)，術(shù)后仍可以看到前房及未被覆蓋的角膜，更適用于SS繼發(fā)的角膜潰瘍，也可以更好地為患者保留視力。當(dāng)前，結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)已被證實(shí)是一種可用于治療角膜潰瘍或角膜溶解有效的治療方法[28]，可以更大程度避免植片干燥，為角膜植片提供營養(yǎng)物質(zhì)及機(jī)械保護(hù)[29-30]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于深層角膜潰瘍行角膜移植的患者，采用角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)再聯(lián)合瞼裂縫合術(shù)這種手術(shù)方式，術(shù)后患者角膜潰瘍復(fù)發(fā)率顯著降低。對(duì)于重度SS患者，單純行角膜移植再次復(fù)發(fā)行角膜移植手術(shù)不僅會(huì)加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且潰瘍?cè)俅螐?fù)發(fā)時(shí)植片或植床發(fā)生溶解、潰瘍，二次手術(shù)需擴(kuò)大移植直徑，并增加對(duì)瞳孔區(qū)的遮擋，對(duì)患者視力的影響也更大。

由于結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)的弊端不僅是影響視力，也會(huì)對(duì)患者外觀產(chǎn)生影響，因此，我們建議選擇小直徑角膜移植。本研究中術(shù)前單純角膜移植組患者潰瘍直徑為(2.50±0.83)mm，聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋組為(3.00±0.91)mm，多數(shù)不跨越瞳孔，結(jié)膜瓣寬度與角膜植片相當(dāng)，遮蓋也盡量考慮露出部分瞳孔區(qū)，達(dá)到保護(hù)好植片的效果，術(shù)后可以盡量保留患者視力。同時(shí)我們選擇雙蒂橋狀結(jié)膜瓣，一方面不需要覆蓋全角膜，另一方面又保留了很好的血液供應(yīng)。瞼裂縫合對(duì)于這類重度干眼的患者來說也是必需的，多數(shù)患者隨著病情穩(wěn)定單側(cè)瞼裂縫合即可穩(wěn)定眼表，且對(duì)視力影響較??；對(duì)于全身病情控制良好的患者，如果后期眼表穩(wěn)定也允許將縫合瞼裂剪開，建議所有患者手術(shù)同期行瞼裂縫合術(shù)。

綜上所述，SS繼發(fā)深層角膜潰瘍的患者行角膜移植手術(shù)治療時(shí)，早期宜采用角膜移植聯(lián)合結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)及瞼裂縫合術(shù)來保持角膜營養(yǎng)供應(yīng)，改善眼表環(huán)境。應(yīng)盡量選擇小直徑角膜移植，以減少大直徑造成角膜神經(jīng)損傷、術(shù)后上皮難以愈合、免疫排斥等并發(fā)癥的發(fā)生。