Periostin在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及其臨床應(yīng)用價(jià)值研究進(jìn)展

姚夢雅，陳慧敏綜述, 聶時(shí)南審校

0 引 言

Periostin是基質(zhì)蛋白家族成員之一，能夠同時(shí)結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)和細(xì)胞表面受體如整合素，通過多種不同的信號途徑影響一系列成纖維細(xì)胞因子和生長因子的表達(dá)及分布，在氣道發(fā)育和肺泡上皮修復(fù)中起重要作用[1]。此外，近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Periostin與其他ECM蛋白和酶的相互作用影響膠原交聯(lián)和組織重構(gòu)[2]。Periostin在呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，本文通過對相關(guān)研究進(jìn)行回顧，對Periostin在肺部疾病的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 生物學(xué)特征及功能

Periostin最初在小鼠成骨細(xì)胞系中被鑒定，并命名為成骨細(xì)胞特異因子2(osteoblast-specific factor 2，OSF-2)，分子量約90KD。人與鼠Periostin成熟結(jié)構(gòu)高度同源，由N端富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域、4個(gè)fascilin Ⅰ結(jié)構(gòu)域和C端的選擇性剪接結(jié)構(gòu)域組成[3]。Periostin可由平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、多種癌細(xì)胞等類型的細(xì)胞合成，廣泛表達(dá)于多種組織器官包括皮膚、膀胱、胃腸道、肺、心臟瓣膜、腎上腺、胎盤等。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)是促進(jìn)Periostin及其不同剪接體形成及表達(dá)的重要因素且該效應(yīng)具有劑量依賴性[4]。炎癥反應(yīng)及機(jī)械應(yīng)力能夠刺激白細(xì)胞介素-4(interleukin 4, IL-4)、IL-13等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而激活轉(zhuǎn)錄因子twist、c-fos等調(diào)節(jié)Periostin及其剪接體的表達(dá)[5]。此外，結(jié)締組織生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ、一些腫瘤來源的細(xì)胞因子，以及在固有免疫及炎癥反應(yīng)起重要作用的Toll樣受體4通路信號也可刺激Periostin的表達(dá)[6]。分泌出的Periostin通過與整合素 αvβ3、αvβ5等結(jié)合，誘導(dǎo)Akt、FAK等通路的活化，促進(jìn)膠原蛋白、纖連蛋白等ECM 成分的產(chǎn)生和交聯(lián)，還能夠刺激Wnt/β-catenin信號，促進(jìn)骨痂形成和損傷修復(fù)[7]。同時(shí)，在組織修復(fù)過程中，Periostin能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌和細(xì)胞表面Notch 1的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)組織重構(gòu)[8]。此外，Periostin與CCN3分子相互作用，影響組織器官的發(fā)育、造血干細(xì)胞干性的維持[9]。因此，Periostin在炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)、生長發(fā)育發(fā)育等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。

2 Periostin與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系及其臨床價(jià)值

Periostin表達(dá)異常與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，除氣道上皮細(xì)胞外，成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞類型均可表達(dá)該蛋白，參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程，同時(shí)，作為一種分泌型蛋白，Periostin具有作為生物標(biāo)志物的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.1Periostin與哮喘哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能包括氣道炎癥-免疫機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及其相互作用等。同時(shí)，哮喘也是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)生發(fā)展涉及不同的病理生理學(xué)過程，臨床表現(xiàn)也不盡相同[10]。其中，Th2型炎癥反應(yīng)在哮喘的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。作為氣道Th2型炎癥標(biāo)記，Periostin也參與了哮喘的發(fā)生和進(jìn)展過程。由于IL-4、IL-13等炎癥因子的刺激，與正常人和過敏(非哮喘)患者的氣道上皮細(xì)胞相比，哮喘患者Periostin的表達(dá)水平明顯升高。此外，Periostin的表達(dá)水平與氣道基底厚度呈正相關(guān)關(guān)系，可能是由于Periostin誘導(dǎo)膠原蛋白、纖連蛋白、腱生蛋白-C沉積在基底膜下。同時(shí)Periostin通過TGF-β信號通路促進(jìn)ECM沉積和平滑肌細(xì)胞的增生，參與了不同程度的氣道重構(gòu)，這是Periostin參與哮喘的重要機(jī)制[1,11]。

除組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)外，Periostin在哮喘患者肺功能評估、病情進(jìn)展及療效監(jiān)測方面也具有重要價(jià)值。目前認(rèn)為血清IgE、IL-4、IL-13、外周血嗜酸性粒細(xì)胞等是疾病相關(guān)標(biāo)志物。與呼出氣一氧化氮水平、血清IgE水平、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，血清Periostin水平相對更穩(wěn)定、可靠，且對氣道及外周血嗜酸粒細(xì)胞水平有提示價(jià)值[11]。Katoh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清Periostin及IgE是無癥狀哮喘的生物標(biāo)志物。此外，氣道Periostin的沉積與患者肺功能減退相關(guān)。與超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)相比，血清Periostin水平升高(≥95 ng/mL)與患者肺功能下降關(guān)系更密切，提示患者1秒用力呼氣容積(FEV1)年均下降約30 mL[13]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激素的應(yīng)用能夠減少氣道上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在IL-4、IL-13刺激下產(chǎn)生的Periostin，但無法抑制TGF-β信號途徑對成纖維細(xì)胞表達(dá)Periostin的促進(jìn)作用，血清Periostin在啟動激素治療半年左右出現(xiàn)顯著性降低，高基線水平患者對激素治療的敏感性可能更低。對于抗IgE的單抗藥物Omalizumab，血清Periostin基線水平較高的患者對藥物的反應(yīng)性更好。而在一些抗細(xì)胞因子如抗IL-13單抗藥物療效監(jiān)測的研究中，血清Periostin水平對治療效果有一定的提示作用，如高基線水平患者急性加重的緩解率更加顯著[13]。但是，在近期一項(xiàng)納入121例患有哮喘兒童的真實(shí)世界研究中，Licari等[14]發(fā)現(xiàn)，Periostin與哮喘患者控制等級無關(guān)，可能與兒童骨代謝活躍，Periostin表達(dá)水平受影響較大有關(guān)。

2.2Periostin與COPD慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)與Periostin的相關(guān)研究較少，現(xiàn)有的報(bào)道主要集中在對哮喘合并COPD患者的相關(guān)研究。由于Th2型炎癥參與了COPD的發(fā)生發(fā)展，Periostin作為Th2型炎癥志物可能也參與其中。已有報(bào)道表明，COPD患者血清Periostin水平低于哮喘及哮喘合并COPD患者。但與哮喘不同，COPD患者血清Periostin水平與肺功能變化無明顯的相關(guān)性[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘合并COPD患者血清Periostin與人軟骨糖蛋白(chitinase-3-like protein 1, CHI3L1或YKL-40)常同時(shí)處于較高水平[16]。而近期一項(xiàng)在西班牙進(jìn)行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，血清Periostin水平在COPD、哮喘及哮喘合并COPD的患者中無顯著差異，IL-13可能處在兩種疾病炎癥調(diào)控的中心[17]。需要注意的是，該研究納入的患者年齡超過60歲。此外，吸煙是COPD疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，能夠抑制Periostin的表達(dá)。盡管血清Periostin水平在急性加重頻發(fā)組高于非頻發(fā)組，但其對患者需要入院治療情況的預(yù)測價(jià)值有限[18]。因此，Periostin是否在COPD發(fā)生發(fā)展中有一定的作用，相關(guān)研究尚存爭議，有待進(jìn)一步探討。

2.3Periostin與肺纖維化肺纖維化的病因和發(fā)生發(fā)展機(jī)制至今尚未明確，目前研究較多的是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。過度的損傷修復(fù)及難以逆轉(zhuǎn)的纖維化是IPF發(fā)生的重要機(jī)制，自噬及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal cell transition, EMT)也發(fā)揮重要作用[19]。已有研究報(bào)道，在患者肺組織標(biāo)本及動物模型肺組織標(biāo)本中，Periostin在纖維化區(qū)域呈現(xiàn)相對特異的高表達(dá)[1]?？赡苁怯捎赥GF-β、IL-13等促纖維化分子參與其中，也促進(jìn)了Periostin的表達(dá)，進(jìn)而影響ECM的結(jié)構(gòu)。與Periostin基因敲除小鼠相比，野生型小鼠結(jié)締組織生長因子和賴氨酸氧化酶產(chǎn)生更多，也促進(jìn)了膠原的產(chǎn)生和交聯(lián)過程。在動物模型的研究中還發(fā)現(xiàn)，Periostin能夠上調(diào)一些趨化因子的表達(dá)，如CXCL1、CXCL2 和CCL4，能夠募集更多的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，進(jìn)一步加劇局部炎癥反應(yīng)及纖維化[1]。此外，Periostin也參與了成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化、EMT、Ⅰ型膠原和α-平滑肌肌動蛋白合成等關(guān)鍵病理生理過程，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展[20]。

在臨床研究方面，近年來IPF患者臨床特征及療效監(jiān)測標(biāo)志物的探索促進(jìn)了相關(guān)藥物的研發(fā)及個(gè)體化治療方案的制定。與健康對照相比，IPF患者血清Periostin水平升高。同時(shí)，已有報(bào)道提示高表達(dá)的Periostin與疾病活躍程度有關(guān)，Periostin能夠預(yù)測IPF近期進(jìn)展即肺功能的惡化情況，對IPF患者遠(yuǎn)期生存也有一定的預(yù)測價(jià)值[21]。需要注意的是，Periostin并非IPF特異性的預(yù)后評估指標(biāo)，多種因素及其他疾病可能會影響Periostin的表達(dá)水平。通過對Periostin單體及寡聚體表達(dá)水平的分析提示，Periostin單體在IPF的診斷及預(yù)后判斷中更有價(jià)值[22]。近年來，已有報(bào)道以Periostin為IPF干預(yù)靶點(diǎn)進(jìn)行探索，包括針對Periostin及其受體整合素的藥物研發(fā)，如抗-Periostin中和性抗體OC-20能夠緩解動物模型肺纖維化樣表型，骨橋蛋白能夠通過整合素途徑減輕博來霉素引起的肺損傷。Nanri等[23]基于TGF-β與Periostin的相互作用關(guān)系，將其作為靶點(diǎn)，篩選了一系列小分子化合物用于阻斷肺纖維化，發(fā)現(xiàn)CP4715能夠在小鼠體內(nèi)抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化過程，同時(shí)，在體外能夠干擾IPF患者肺組織分離出的成纖維細(xì)胞的TGF-β信號途徑。上述結(jié)果需要更深入的臨床應(yīng)用研究加以驗(yàn)證，CP4715等小分子化合物有望成為干預(yù)IPF的新型藥物。

2.4Periostin與肺癌近年來，我國肺癌的發(fā)生率不斷升高，已經(jīng)成為第一大腫瘤相關(guān)致死原因。由于缺乏有效的早期診斷標(biāo)志物和預(yù)后評估指標(biāo)，肺癌的診療和整體生存率依然不理想。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)組織Periostin的表達(dá)水平與腫瘤的分級有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Periostin可通過AKT信號途徑促進(jìn)A549細(xì)胞的存活，激活p38/ERK通路促進(jìn)EMT過程[24]。此外，過表達(dá)Periostin可能通過活化STAT3、上調(diào)Survivin的表達(dá)，從而提高A549細(xì)胞對順鉑誘導(dǎo)凋亡的耐受[25]。此外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá)的microRNA-21也影響Periostin等分子的表達(dá)，促進(jìn)肺腺癌的進(jìn)展[26]。值得關(guān)注的是，除原發(fā)性腫瘤外，Periostin與其他腫瘤肺轉(zhuǎn)移也有一定的關(guān)系。Peeney等[27]研究發(fā)現(xiàn)，組織金屬蛋白酶抑制劑能夠抑制乳腺癌的增長和肺轉(zhuǎn)移，可能與Periostin的定位異常及相關(guān)通路包括Wnt、PI3K等信號途徑受干擾有關(guān)。已有研究提示，NSCLC患者血清Periostin水平顯著高于良性疾病及健康對照組，而惡性胸水中Periostin的水平顯著低于良性胸水，因此，結(jié)合血清、胸水中的Periostin及其他指標(biāo)包括腺苷脫氨酶、CA19-9等，有助于肺癌及惡性胸水的診斷及鑒別[28]。同時(shí)，高表達(dá)的Periostin也被認(rèn)為是NSCLC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對患者的綜合管理有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

3 結(jié)語與展望

基于目前的研究，Periostin與哮喘發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，具備一定的臨床應(yīng)用潛力。但相關(guān)研究還存在爭議，一定程度上與檢測方法和參考范圍有關(guān)。在COPD患者臨床診療方面，Periostin的應(yīng)用價(jià)值有限，但對哮喘合并COPD患者的管理有參考意義。Periostin在IPF和肺癌特別是NSCLC患者的診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后評估方面都具有一定的臨床應(yīng)用前景。需要指出的是，在相關(guān)生物標(biāo)志物研究中，需要對檢測方法進(jìn)行探索和優(yōu)化并開展大規(guī)模、多中心研究，明確Periostin在呼吸系統(tǒng)疾病診治中的臨床價(jià)值。以Periostin及相關(guān)信號分子為疾病干預(yù)靶點(diǎn)有待進(jìn)一步探索。