甲氨蝶呤與阿糖胞苷鞘內(nèi)注射致嚴(yán)重不良反應(yīng)1例

計(jì)雅純，祁駿升

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，女，24歲。2019年7月29日到本院光谷院區(qū)血液內(nèi)科就診，因確診“non-GCB彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤1年余，復(fù)治”收入院，入院體檢：體溫 36.5 ℃，心率 78 次·min-1，呼吸 20次·min-1，血壓 90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；患者訴精神、飲食欠佳，睡眠可，大小便正常。皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)皮下瘀斑，左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，約2 cm×2 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度良好。雙肺聽(tīng)診呼吸音清，無(wú)干濕啰音，心律整齊，心音正常，無(wú)雜音。腹壁柔軟，腹部無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛。肝頸靜脈回流征陰性，腹部無(wú)包塊。肝濁音界存在，移動(dòng)性濁音陰性，雙側(cè)腎區(qū)無(wú)叩痛。腸鳴音正常，聲調(diào)正常，無(wú)氣過(guò)水聲，無(wú)腹部血管雜音，無(wú)振水音，雙側(cè)下肢無(wú)水腫及皮疹。肌力、肌張力及感覺(jué)正常。

患者于2018年2月9日行左側(cè)腋窩腫塊切除術(shù)；既往有“乙型肝炎”多年，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等病史，否認(rèn)結(jié)核、血吸蟲等傳染病史，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)輸血史，預(yù)防接種史不詳。診斷為：惡性淋巴瘤(non-GCB彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，自體造血干細(xì)胞移植序貫CART治療后)、慢性乙型肝炎。

2019年7月30日11：35，在無(wú)菌條件下行骨髓穿刺術(shù)，穿刺過(guò)程順利，術(shù)中術(shù)后無(wú)明顯不適；12：00，常規(guī)行腰穿，無(wú)菌條件下，浸潤(rùn)麻醉，穿刺順利，留取腦脊液標(biāo)本送檢。取阿糖胞苷(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：6385052，規(guī)格：0.1 g)50 mg，甲氨蝶呤(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：AF6925，規(guī)格為10 mL：1000 mg)10 mg，地塞米松(馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：181124-2，規(guī)格：5 mg)5 mg與0.9%氯化鈉注射液(武漢福星生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)：190217301)配成溶液7 mL，鞘內(nèi)緩慢注射。操作過(guò)程順利，術(shù)中術(shù)后無(wú)明顯不適。囑術(shù)后去枕平臥6 h。約15 min后，患者出現(xiàn)惡心伴輕度頭痛、頭暈、大汗等癥狀，當(dāng)時(shí)查血壓為96/65 mmHg，血氧飽和度99%，急查動(dòng)脈氣血、血電解質(zhì)、血糖，予以吸氧，心電監(jiān)測(cè)；予以鹽酸甲氧氯普胺注射液止吐及羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(商品名：萬(wàn)汶)補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療后，患者上述癥狀有所緩解。約15：30，患者意識(shí)不清，四肢不自主抖動(dòng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔對(duì)光反射遲鈍，對(duì)疼痛有反應(yīng)，四肢肌力可，行神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。聽(tīng)診雙肺呼吸音清，心律齊，未及異常心音及雜音，立即予以心電監(jiān)測(cè)示：血壓73/45 mmHg，心率78次·min-1，血氧飽和度95%。予以血管活性藥物多巴胺 10 mg靜脈推注，輔以多巴胺200 mg與0.9%氯化鈉注射液100 mL配伍，持續(xù)靜脈泵入，以維持血壓；予以促醒藥物(尼可剎米、洛貝林、納洛酮)，效果不佳；血?dú)夥治鼋Y(jié)果提示患者2型呼吸衰竭，予以BIPAP呼吸機(jī)改善通氣，因患者處于淺睡眠狀態(tài)，遂轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。18：25，患者先予面罩加壓給氧，予以咪達(dá)唑侖注射液(商品名：力月西)10 mg，靜脈推注，并行呼吸機(jī)輔助通氣，血氧飽和度逐漸上升并穩(wěn)定在100%，血壓：82/45 mmHg，心率 86 次·min-1，繼續(xù)補(bǔ)液、升壓、抗感染等對(duì)癥治療。2019年8月1日，患者鎮(zhèn)靜狀態(tài)，可喚醒，氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，心電監(jiān)護(hù)示：心率86次·min-1，呼吸18 次·min-1，血壓125/64 mmHg，血氧飽和度100%。2019年8月2日，患者意識(shí)清楚，呼之能應(yīng)，7：00予以試脫機(jī)，并行經(jīng)氣管導(dǎo)管給氧監(jiān)測(cè)，末梢血氧飽和度可維持>99%，9：10查動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H值7.46，二氧化碳分壓(PaCO2)4.921 kPa，血氧分壓(PaO2)11.571 kPa，血氧飽和度100%，遂予以地塞米松靜脈推注，充分吸痰后為患者拔除氣管導(dǎo)管，行鼻導(dǎo)管給氧。11：18，患者呼吸功能恢復(fù)良好。2019年8月3日轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科繼續(xù)后續(xù)治療。

2 討論

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤[1]。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射是作為預(yù)防DLBCL高?；颊咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)侵犯的重要手段，一般推薦使用4～8個(gè)療程[2]。但是三聯(lián)鞘內(nèi)注射引起的不良反應(yīng)屢見(jiàn)報(bào)道，輕微的包括惡心、嘔吐和發(fā)熱，嚴(yán)重會(huì)出現(xiàn)截癱、壞死性腦白質(zhì)病和失明等，所以其安全性不容忽視[3]。曹洪富等[4]報(bào)道5例患者在三聯(lián)鞘內(nèi)注射后引起了蛛網(wǎng)膜炎，臨床表現(xiàn)為頭痛、高熱、惡心、嘔吐、腦膜刺激征陽(yáng)性。申紅霞等[5]報(bào)道1例白血病患兒在應(yīng)用三聯(lián)鞘內(nèi)注射6 h后出現(xiàn)煩躁、譫妄等精神癥狀。該案例中患者在鞘內(nèi)注射3 h后出現(xiàn)低血壓休克、2型呼吸衰竭，分析可能原因如下。

甲氨蝶呤藥品說(shuō)明書指出其可引起低血壓、呼吸困難、缺氧等不良反應(yīng)，與本例不良反應(yīng)中患者出現(xiàn)的癥狀較為吻合。同時(shí)，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，也曾報(bào)道在合用阿糖胞苷鞘內(nèi)注射時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括頭痛、麻痹、昏迷和卒中樣發(fā)作。阿糖胞苷是一種抗代謝藥物，在抗腫瘤藥物中是不良反應(yīng)發(fā)生率較高的藥物之一，由于化療劑量強(qiáng)度增加所產(chǎn)生的不良反應(yīng)已日益受到臨床上的廣泛關(guān)注。阿糖胞苷藥品說(shuō)明書指出在常規(guī)治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、口咽困難等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，這可能與患者出現(xiàn)的2型呼吸衰竭有關(guān)。按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者此次不良反應(yīng)的發(fā)生與甲氨蝶呤、阿糖胞苷有時(shí)間相關(guān)性，該不良反應(yīng)符合兩藥已知的不良反應(yīng)類型，患者停用可疑藥品后相關(guān)不良反應(yīng)減輕。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)患者聯(lián)合使用的其他藥物未見(jiàn)引起低血壓、呼吸困難等不良反應(yīng)的記載或相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。綜上所述，患者出現(xiàn)該不良反應(yīng)與鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

該患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)也可能與個(gè)體敏感性、藥品因素有關(guān)。特異質(zhì)反應(yīng)是由藥物引起的一類遺傳性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝和反應(yīng)變異的個(gè)體，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某些藥物特有的異常敏感性[7]。鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷，作為預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的重要手段已被廣泛應(yīng)用，雖也有不良反應(yīng)報(bào)道，但出現(xiàn)休克、呼吸衰竭的嚴(yán)重不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)。據(jù)患者自訴，患者曾于1年前行腰椎穿刺術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)明顯不適但休息后有所好轉(zhuǎn)，遂未告知當(dāng)時(shí)值班醫(yī)生。結(jié)合本次不良事件，考慮與患者個(gè)體體質(zhì)有關(guān)。此外，不同廠家在生產(chǎn)同一種藥品時(shí)工藝流程可能會(huì)有所不同，添加的輔料也會(huì)有所差異。即使是同一廠家生產(chǎn)的藥品，不同批次之間也不是完全相同的。因此，不排除藥品因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)[8]。

鞘內(nèi)注射化療藥物是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，以及預(yù)防腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的常用方法，但其不良反應(yīng)的發(fā)生屢見(jiàn)報(bào)道，鞘內(nèi)注射化療藥物的安全性已經(jīng)引起醫(yī)療界的廣泛關(guān)注[9]。減少和防范鞘內(nèi)注射引起的不良反應(yīng)，需要注意以下幾點(diǎn)：①規(guī)范鞘內(nèi)注射的操作。必須嚴(yán)格掌握用藥時(shí)間間隔、注射速度和藥品劑量；②重視潛在的藥物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，詢問(wèn)患者之前有無(wú)鞘內(nèi)注射化療藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的經(jīng)歷。③盡可能選擇毒副作用小、安全性高、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的化療藥物。

綜上所述，本例患者用藥時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因搶救及時(shí)，治療得當(dāng)，使患者脫離危險(xiǎn)。甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但是本案例中出現(xiàn)的低血壓休克、2型呼吸衰竭較為罕見(jiàn)且后果嚴(yán)重，應(yīng)引起臨床醫(yī)生高度重視，在相關(guān)治療中應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史，仔細(xì)觀察用藥反應(yīng)，盡量將不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低。本案中的搶救過(guò)程可為臨床救治提供參考，以降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，保證患者安全。