腎移植術(shù)后他克莫司致癲的診治及個體化用藥的實踐*

何佳珂，劉海浪，于洋，尹成龍，馬景勝，楊文濤，鄒華，鄧娜，劉燁，鐘林

(南昌大學第二附屬醫(yī)院1.藥學部；2.器官移植科，南昌 330006)

他克莫司為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)，其與淋巴細胞內(nèi)他克莫司結(jié)合蛋白-12(FK506-binding protein-12，F(xiàn)KBP-12)的特異性受體結(jié)合，形成具有生物活性的他克莫司-FKBP復合物，并進一步與鈣離子(Ca2+)、鈣調(diào)素和鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，從而抑制T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的活化及白細胞介素類細胞因子的合成，具有顯著的免疫抑制作用[1]。多個國際、國內(nèi)指南推薦他克莫司為腎移植、肝移植維持期的核心免疫抑制劑[2-4]。但他克莫司治療窗狹窄，個體變異度大，不良反應(yīng)多。筆者就1例腎移植術(shù)后他克莫司致癲患者的診治過程展開討論，分析不良反應(yīng)的特點及機制，并結(jié)合臨床藥師的工作實踐，為此類患者的個體化用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，35歲，體質(zhì)量63 kg，身高172 cm。因“慢性腎衰竭，尿毒癥期”于2018年11月22日在本院行同種異體腎移植術(shù)，群體反應(yīng)性抗體和補體依賴的細胞毒性試驗陰性。該患者于2015年11月就診當?shù)蒯t(yī)院行左前臂動靜脈內(nèi)瘺術(shù)，開始維持血液透析治療，透析頻率每周3次，高血壓3年余，平時服用降壓藥不詳。無藥物、食物過敏史。患者術(shù)前采用兔抗人T淋巴細胞免疫球蛋白免疫誘導，術(shù)后恢復良好，血壓控制平穩(wěn)，2018年12月2日出院，血肌酐128.18 μmol·L-1(表1)，血壓：140/100 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，遵醫(yī)囑口服三聯(lián)免疫抑制劑他克莫司膠囊(3.0 mg，q12h)，嗎替麥考酚酯膠囊(0.75 mg，q12h)，醋酸潑尼松片(20 mg，qd)，硝苯地平控釋片(30 mg，qd)，酒石酸美托洛爾片(25 mg，q12h)，復方磺胺甲基異唑片(0.4 g，qd)，碳酸氫鈉片(1.0 g，tid)以及百令膠囊(0.5 g，tid)。

患者術(shù)后一直在我院器官移植門診規(guī)律隨訪。2018年12月4日隨訪，血肌酐145.81 μmol·L-1，他克莫司谷濃度10.54 ng·mL-1(表1)，將他克莫司劑量從(3.0 mg，q12h)調(diào)整為(2.5 mg，q12h)，其他各項指標正常。2018年12月11日隨訪他克莫司谷濃度為7.72 ng·mL-1，血肌酐140.37 μmol·L-1。2018年12月18日隨訪血肌酐133.49 μmol·L-1，他克莫司谷濃度14.55 ng·mL-1，將他克莫司劑量從(2.5 mg，q12h)調(diào)整為(1.5 mg，q12h)。2018年12月25日隨訪血肌酐149.89 μmol·L-1，他克莫司谷濃度9.57 ng·mL-1，其他各項指標正常。2019年1月9日門診隨訪主訴無明顯誘因右上肢疼痛，后逐漸出現(xiàn)紅色皰疹，稍凸于表皮。當日測定血肌酐143.96 μmol·L-1，他克莫司谷濃度10.32 ng·mL-1，臨床藥師與醫(yī)師進行分析討論后，考慮疑似帶狀皰疹，將他克莫司劑量從(1.5 mg，q12h)減至(早1.0 mg，晚1.5 mg)。2019年1月12日患者于皮膚科門診診斷帶狀皰疹不伴有并發(fā)癥，予以夫西地酸乳膏(外用，bid)和重組人干擾素α-2b凝膠(外用，tid)，當日門診休息時突發(fā)抽搐，伴有雙眼上翻，口吐白沫，意識不清，抽搐癥狀持續(xù)2～3 min，入急診搶救室搶救。顱腦磁共振成像(MRI)提示右腦額葉大腦廉旁皮下白質(zhì)區(qū)異常信號，診斷為癲，予咪達唑侖注射液鎮(zhèn)靜等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，同時將他克莫司減至(0.5 mg q12h)。2019年1月22日及1月29日隨訪，他克莫司谷濃度分別為2.47，2.68 ng·mL-1，血肌酐分別為123.87和121.47 μmol·L-1，帶狀皰疹好轉(zhuǎn)。隨后將他克莫司增至1.0 mg，q12h?；颊呃^續(xù)隨訪，他克莫司谷濃度維持在6.17～7.73 ng·mL-1，血肌酐維持105.03～110.20 μmol·L-1，隨訪至今良好。

2 討論

2.1不良反應(yīng)分析 該患者既往無類似抽搐及頭部外傷史，無癲家族史。審查其他合并用藥未發(fā)現(xiàn)導致癲的不良反應(yīng)。而他克莫司具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的不良反應(yīng)，最嚴重的包括可逆性后部腦病綜合征、譫妄、癲和昏迷；該不良反應(yīng)符合已有的不良反應(yīng)類型。本例患者術(shù)后1個月內(nèi)他克莫司谷濃度維持在9.57～14.55 ng·mL-1，2019年1月12日診斷為帶狀皰疹病毒感染不伴有并發(fā)癥，當日突發(fā)癲，考慮為免疫抑制強度過高所致，調(diào)整他克莫司給藥方案以后，隨訪至今未再發(fā)癲。用藥與該不良反應(yīng)有合理的時間順序，具有劑量相關(guān)性且發(fā)生癲之前藥物濃度較高。根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價判斷標準[5-7]，本例諾氏(Naranjo's)評估量表評分5分，可判定癲的不良反應(yīng)與他克莫司很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測數(shù)據(jù)支持的因果關(guān)系。

表1 患者術(shù)后以及隨訪期間血肌酐和他克莫司谷濃度變化

2.2CNIs神經(jīng)毒性的臨床特點 CNIs是移植后藥物相關(guān)神經(jīng)毒性的主要原因[8]。5%～10%移植受者可能發(fā)生癲，主要集中在術(shù)后急性期[9]，可能單獨發(fā)生也可能與腦病有關(guān)[8]。孫雨平等[10]對2000—2013年器官移植術(shù)后他克莫司致不良反應(yīng)的病例資料進行分析，涉及神經(jīng)系統(tǒng)毒性占41.8%，在減量或停藥后，死亡3例，遺留神經(jīng)損害后遺癥2例，其他好轉(zhuǎn)，并指出他克莫司不良反應(yīng)多發(fā)生在移植術(shù)后1周至3個月內(nèi)，與該階段他克莫司血藥濃度偏高和藥物相互作用密切相關(guān)。徐靜等[11]報道1例造血干細胞移植受者術(shù)后，在他克莫司血藥濃度過高時出現(xiàn)癲，減量后自行消失?？抵敲舻萚12]總結(jié)3169例次腎移植受者的術(shù)后臨床過程，并對102例住院期間出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床資料進行回顧性分析，指出腎移植術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的總發(fā)生率3.2%，其中腦病1.1%，癲發(fā)作0.76%，急性腦卒中0.47%，周圍神經(jīng)病變0.47%，頭痛0.38%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染0.03%，并推測某些并發(fā)癥可能與應(yīng)用免疫抑制劑有一定關(guān)系。譚昀杜熙等[13]報道1例肝移植受者預(yù)防真菌感染加用氟康唑膠囊后出現(xiàn)癲發(fā)作，考慮氟康唑與他克莫司發(fā)生藥物相互作用增加血藥濃度有關(guān)。因此，器官移植術(shù)后受者使用免疫抑制方案不僅需要關(guān)注療效，更應(yīng)關(guān)注藥物相關(guān)不良反應(yīng)的臨床特點。

2.3CNIs神經(jīng)系統(tǒng)毒性機制 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和免疫球蛋白在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛的表達[8]。CNIs的神經(jīng)毒性機制可能與以下因素有關(guān)[14-15]：①上調(diào)內(nèi)皮素受體A和B，刺激內(nèi)皮素1合成；②損傷血-腦屏障(blood brain barrier，BBB)；③改變線粒體功能；④與神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的相互作用；⑤血管毒性。CNIs會使機體循環(huán)系統(tǒng)會產(chǎn)生過量內(nèi)皮素，影響腦血管平滑肌，易導致全身性高血壓，同時上調(diào)內(nèi)皮素受體A和B，促進內(nèi)皮素介導的縮血管作用。他克莫司親脂性較高，可通過BBB[16-17]，與BBB處星形膠質(zhì)細胞細胞膜結(jié)合并進入細胞，導致BBB和白質(zhì)損傷。此外，CNIs引起的血管收縮可能導致微血管損傷并破壞BBB[18]。CNIs可降低腦內(nèi)皮細胞P-糖蛋白表達，BBB功能障礙，發(fā)生血管性水腫[19]。部分CNIs毒性可能源于干擾線粒體功能，如減少能量產(chǎn)生、細胞鈣緩沖受損、蛋白酶和磷脂酶活化、一氧化氮合酶活化和自由基的生成，引發(fā)凋亡[20-21]。此外，CNIs可能通過以下機制影響特定神經(jīng)元傳導功能[8，14-15]：①抑制γ-氨基丁酸系統(tǒng)，增強興奮反應(yīng)并限制抑制反應(yīng)，這可能導致移植受者癲活動增強；②耗竭神經(jīng)元血清素，可能引起抑郁和震顫；③抑制谷氨酰胺能N-甲基-D-天冬氨酸受體。

2.4抗癲治療的思考 本例患者術(shù)前無頭部外傷史，癲發(fā)作及相關(guān)家族史。癲發(fā)作后顱腦MRI提示右腦額葉大腦廉旁皮下白質(zhì)區(qū)異常信號，給予咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療，同時降低免疫抑制劑強度(將他克莫司減量至0.5 mg，q12h)后好轉(zhuǎn)。腎移植術(shù)后癲發(fā)作多為孤立事件，對于有明確的病因，針對病因的治療更為重要，糾正病因以及改善癥狀后，不需要長期的抗癲藥物的維持治療[8]。對于癲急性發(fā)作或短期治療可以選擇苯妥英鈉和苯巴比妥，但苯妥英鈉和苯巴比妥并不是大多數(shù)移植患者的最佳選擇。苯妥英鈉為肝藥酶的誘導劑，本身治療窗狹窄，吸收個體差異大，血漿蛋白結(jié)合率高(88%～92%)，具有顯著的藥物相互作用，聯(lián)用容易導致低蛋白血癥患者游離藥物濃度變化更高[22]。肝功能不全患者代謝可能進一步受損。苯妥英鈉快速給藥也會導致心律失常和低血壓，這在血流動力學敏感的移植患者中尤為明顯。苯巴比妥也是強效肝藥酶誘導劑，聯(lián)合用藥會降低他克莫司藥物濃度，應(yīng)嚴密監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度，避免新生抗供者特異性抗體以及急性排斥反應(yīng)。本例患者選擇咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療，以避免免疫抑制劑相關(guān)藥物相互作用。此外，還可以考慮使用左乙拉西坦或拉科酰胺，兩者都可以通過靜脈內(nèi)給藥，同時肝臟代謝少，不會因代謝酶誘導或抑制發(fā)生藥物相互作用。

綜上所述，適宜的免疫抑制劑暴露量對維持移植物和受者的長期存活至關(guān)重要。臨床藥師應(yīng)積極參與門診隨訪，密切觀察患者是否出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，并及時根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果，與醫(yī)生共同調(diào)整治療方案。