非系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病的臨床分類及其臨床特征、影像學(xué)研究進(jìn)展

周如夢，丁曼，盧祖能

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430060)

血管炎性神經(jīng)病是由于血管炎發(fā)生于滋養(yǎng)周圍神經(jīng)的血管，造成神經(jīng)缺血性改變而引起的臨床綜合征。血管炎性神經(jīng)病見于60%～70%系統(tǒng)性血管炎患者，引起系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病[1]。當(dāng)血管炎孤立性損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)時，引起的一類疾病稱非系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病(nonsystemic vasculitic neuropathy，NSVN)，NSVN最初僅指臨床上周圍神經(jīng)受累、無其他系統(tǒng)受累的疾病[2]。2010年周圍神經(jīng)學(xué)會依據(jù)疾病的臨床和病理學(xué)特征，對NSVN進(jìn)行臨床分類，周圍神經(jīng)學(xué)會小組將非糖尿病性神經(jīng)根神經(jīng)叢神經(jīng)病(radiculoplexus neuropathy，RPN)和部分Wartenberg遷移性感覺神經(jīng)炎(Wartenberg′s migrant sensory neuritis，WMSN)病例納入NSVN亞型，并提出糖尿病性RPN和局灶性皮膚/神經(jīng)血管炎可能為NSVN的變異型[3]。2017年，Collins和Hadden[4]更新了NSVN的臨床分類，認(rèn)為NSVN亞型包括WMSN和手術(shù)后炎性神經(jīng)病，變異型包括糖尿病性RPN、非系統(tǒng)性皮膚/神經(jīng)血管炎和神經(jīng)痛性肌萎縮(neuralgic amyotrophy，NA)，值得注意的是，該研究認(rèn)為，非糖尿病性RPN不屬于NSVN的亞型或者變異型，而僅僅是NSVN選擇性累及神經(jīng)近端的一種表型。現(xiàn)就NSVN的臨床分類、病理特征及影像學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1 臨床病理特征

1.1經(jīng)典型NSVN NSVN為最常見的血管炎性神經(jīng)病[5]，主要見于中老年患者，平均發(fā)病年齡為60歲，男女比例大致相當(dāng)[6]。大部分病例呈亞急性或慢性病程，5%～10%的患者急性起病，進(jìn)展迅速[7-10]。NSVN典型表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的不對稱性肢體無力，以下肢遠(yuǎn)端為主，伴疼痛和感覺障礙。疼痛是NSVN患者最常見且具有特征性的癥狀，但約20%的患者無疼痛[4]。與系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病不同，NSVN局限性損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)，部分病例伴有相鄰的肌肉或皮膚輕度病變，很少伴發(fā)嚴(yán)重的全身癥狀，但也有少部分患者出現(xiàn)體重下降和發(fā)熱。

NSVN臨床表現(xiàn)有3種形式：多灶性神經(jīng)?。徊粚ΨQ性多神經(jīng)??；遠(yuǎn)端對稱性多神經(jīng)病。各研究對于這3種臨床表現(xiàn)的構(gòu)成比例結(jié)論不一，主要因?yàn)閷?種神經(jīng)病變的定義不統(tǒng)一，總的來說，多灶性神經(jīng)病是最常見的形式[6]。NSVN為感覺運(yùn)動性神經(jīng)病，常同時累及感覺和運(yùn)動纖維，約15%的患者為純感覺或感覺為主的神經(jīng)病，純運(yùn)動神經(jīng)和自主神經(jīng)受累少見[7]。此外，NSVN神經(jīng)受累具有傾向性，以發(fā)自腰骶叢的下肢神經(jīng)受累為主[10-11]；其中，以腓總神經(jīng)(91%)最常受累，脛神經(jīng)(61%)次之，較少累及顱神經(jīng)(6%)[2,9-10,12]?？赡芘c神經(jīng)滋養(yǎng)血管的解剖位置及側(cè)支循環(huán)不同相關(guān)。

NSVN的病理學(xué)核心特征為血管壁炎癥細(xì)胞浸潤伴急性或慢性血管損害征象[3]。鏡下可見多灶性纖維丟失，神經(jīng)束膜增厚，含血紅蛋白的巨噬細(xì)胞，新生血管增生，活動性沃勒變性，免疫球蛋白M、補(bǔ)體蛋白、纖維蛋白原在神經(jīng)外血管壁沉積。有研究根據(jù)受累血管直徑大小，將血管炎性神經(jīng)病分為小血管炎(可能伴血管壁纖維素樣壞死)和微血管炎(極少發(fā)生血管壁纖維素樣壞死)[13]。小血管炎發(fā)生在直徑75～300 μm的神經(jīng)束膜或神經(jīng)外膜外血管，而微血管炎是炎癥細(xì)胞浸潤直徑<40 μm的微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈，大部分NSVN為微血管炎，少數(shù)病例為小血管炎[14-15]。

1.2亞型和變異型

1.2.1WMSN WMSN是一類慢性易復(fù)發(fā)的純感覺性多灶性神經(jīng)病，典型表現(xiàn)為沿著皮膚神經(jīng)支配區(qū)域分布的肢體麻木，大部分患者發(fā)病前有相應(yīng)區(qū)域的疼痛，呈燒灼樣或刺痛，隨后出現(xiàn)感覺異常[16-17]。WMSN發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為與神經(jīng)牽拉性損傷相關(guān)，突然膝蓋跪地、快速轉(zhuǎn)動手腕等動作可誘發(fā)此??；可能的機(jī)制為神經(jīng)被過度拉伸導(dǎo)致神經(jīng)束膜管狹窄，引起髓鞘和軸突受損[17]。但一項(xiàng)WMSN研究顯示，僅半數(shù)患者發(fā)病前有相應(yīng)的神經(jīng)機(jī)械牽拉史，且前驅(qū)牽拉史與疾病進(jìn)展和預(yù)后無顯著相關(guān)[16]。WMSN以四肢神經(jīng)受累最常見，特別是手臂及腿的遠(yuǎn)端神經(jīng)，軀干神經(jīng)和三叉神經(jīng)受累也不少見。WMSN患者很少進(jìn)行神經(jīng)活檢，但有研究顯示，WMSN患者神經(jīng)標(biāo)本的病理學(xué)表現(xiàn)與NSVN類似，可見神經(jīng)周圍血管炎性改變[17-19]。因此，周圍神經(jīng)學(xué)會將非機(jī)械牽拉性WMSN納入NSVN純感覺亞型[3]。

1.2.2手術(shù)后炎性神經(jīng)病 手術(shù)后炎性神經(jīng)病是指術(shù)后早期(術(shù)后30 d內(nèi))由遠(yuǎn)離手術(shù)野的神經(jīng)炎癥損傷而導(dǎo)致的臨床綜合征，典型表現(xiàn)為急性或亞急性起病的局灶性、多灶性或彌漫性肢體無力、疼痛和感覺障礙，主要累及下肢，以下肢近端神經(jīng)、腰骶叢、臂叢神經(jīng)受累常見，臨床表現(xiàn)為單神經(jīng)病、多神經(jīng)病或神經(jīng)根神經(jīng)叢神經(jīng)病[20-23]。既往認(rèn)為，手術(shù)后神經(jīng)損傷均是由于術(shù)中牽拉、壓迫或創(chuàng)傷等因素引起，而遠(yuǎn)離手術(shù)野受累神經(jīng)出現(xiàn)無明確機(jī)械性損傷時，應(yīng)該考慮炎癥因素。手術(shù)后炎性神經(jīng)病可能與術(shù)中輸血、麻醉藥物、遺傳易感性等因素相關(guān)，神經(jīng)活檢顯示標(biāo)本微血管炎和神經(jīng)缺血性損害，鏡下可見血管周圍炎癥浸潤、神經(jīng)外膜增厚、局灶性纖維丟失等征象[20-21,24]。根據(jù)臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特征，Collins和Hadden[4]提出，手術(shù)后炎性神經(jīng)病屬于手術(shù)誘導(dǎo)的自限性NSVN。

1.2.3糖尿病性RPN 糖尿病性RPN是一類獨(dú)立的臨床疾病，因?yàn)榕cNSVN臨床和病理學(xué)特征相似而被歸類為NSVN的變異型。糖尿病性RPN的典型表現(xiàn)為急性起病、近端遠(yuǎn)端神經(jīng)不對稱受累、劇烈疼痛和體重下降，病理學(xué)特征為微血管炎[25]。糖尿病性RPN可分別或同時累及頸段、胸段和腰骶段的神經(jīng)根、神經(jīng)叢和周圍神經(jīng)[26]，其中，以腰骶段最易受累。糖尿病性腰骶神經(jīng)根神經(jīng)叢神經(jīng)病(diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies，DLRPN)見于約1%的糖尿病患者，且主要為中老年2型糖尿病患者[27]。DLRPN的典型表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的一側(cè)下背部、腰骶部或大腿近端劇烈疼痛，在隨后的數(shù)天或數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)同側(cè)下肢無力，主要累及大腿近端。疼痛是最早癥狀，但無力是最主要的癥狀，病程中幾乎所有患者在疾病高峰時均需輔助行走，半數(shù)患者需要坐輪椅。部分患者可有臀部和下肢肌肉明顯萎縮，半數(shù)患者DLRPN還可有自主神經(jīng)受累癥狀(如大小便障礙、性功能減退和直立性低血壓)。

1.2.4NA NA是一類急性起病的痛性軸突性神經(jīng)病，主要累及上肢周圍神經(jīng)及其所支配肌肉，以肢體疼痛、無力和萎縮為特征[28-30]。NA分為特發(fā)性NA和與SEPT9基因相關(guān)的遺傳性NA[31]。NA首發(fā)癥狀為疼痛，典型表現(xiàn)為突發(fā)一側(cè)肩膀或手臂劇烈的持續(xù)性疼痛，在隨后的數(shù)小時和數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)局灶性或多灶性肢體無力或癱瘓；疼痛常持續(xù)2～3周，累及雙側(cè)肢體，但30%的患者為不對稱性疼痛，60%的患者疼痛不緩解，遺留長期肌痛；肌肉萎縮常發(fā)生在病程5周后，以岡上肌、岡下肌、前鋸肌最常見[30]。NA是運(yùn)動為主性神經(jīng)病，無力和肌肉萎縮為主要癥狀，感覺癥狀較輕、神經(jīng)損傷較小。NA預(yù)后較差，3年后對患者進(jìn)行隨訪，僅4%的患者完全恢復(fù)，大部分患者遺留有肢體無力[30]。NA的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，但病理學(xué)表現(xiàn)為神經(jīng)及血管炎性損傷。結(jié)合臨床病理學(xué)特征，將NA納入NSVN的變異型。

1.2.5非系統(tǒng)性皮膚/神經(jīng)血管炎 皮膚結(jié)節(jié)性多動脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)是一類非系統(tǒng)性壞死性血管炎，主要由于真皮下中-小血管局灶性壞死，引起皮膚及相鄰神經(jīng)和肌肉缺血性改變[32-33]。皮膚PAN主要累及下肢，臨床表現(xiàn)為皮下痛性結(jié)節(jié)、葡萄狀青斑、皮膚潰瘍等，可伴相應(yīng)皮膚區(qū)域的疼痛和麻木，小部分患者可伴有上肢和軀干受累。最新研究報道了1例以咽部潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)的患者[34]。皮膚PAN為局限于皮膚系統(tǒng)的疾病，沒有系統(tǒng)性并發(fā)癥，也很少進(jìn)展成系統(tǒng)性PAN。皮膚病灶反復(fù)復(fù)發(fā)，患者可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱，40%～45%的患者伴發(fā)雙下肢多灶性或?qū)ΨQ性神經(jīng)病變[4]。皮膚PAN患者組織活檢顯示，除皮膚血管炎病變外，還可見相鄰神經(jīng)和肌肉血管炎癥浸潤和缺血性壞死[35-36]。故考慮皮膚PAN為NSVN 的變異型。

2 輔助檢查

2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 NSVN患者的血清學(xué)檢查常正常或輕度異常。NSVN和系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病臨床表現(xiàn)相似，實(shí)驗(yàn)室檢查對于鑒別兩者具有重要意義?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體陽性和紅細(xì)胞沉降率>100 mm/1 h兩項(xiàng)指標(biāo)診斷系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病特異性超過95%，可作為NSVN的排除標(biāo)準(zhǔn)[3]。最新研究顯示，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子陽性，紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白升高，貧血在系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病患者中多見[37-38]。NSVN亞型和變異型的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也多正常，可見輕度紅細(xì)胞沉降率、抗核抗體、類風(fēng)濕因子升高。完善實(shí)驗(yàn)室檢查可協(xié)助排除感染性、腫瘤性和其他系統(tǒng)性疾病。

2.2電生理檢查 電生理檢查對于NSVN診斷具有重要意義。NSVN及其亞型和變異型為軸突性神經(jīng)病，電生理表現(xiàn)以軸突變性為主。經(jīng)典型NSVN的電生理表現(xiàn)為急性或亞急性感覺和運(yùn)動纖維軸突變性，呈片狀或多灶性分布[39]。神經(jīng)傳導(dǎo)可見運(yùn)動和感覺神經(jīng)波幅降低，傳導(dǎo)速度輕度減慢或正常；針肌電圖可見受累肌肉波幅高、時限寬，腰骶段脊旁肌探及纖顫電位提示活動性軸突損害，病程早期運(yùn)動神經(jīng)可見短暫的“傳導(dǎo)阻滯”，是由于沃勒變性尚未進(jìn)展至梗死神經(jīng)遠(yuǎn)端，遠(yuǎn)端刺激可正常傳導(dǎo)，而近端刺激傳導(dǎo)失?。浑S著病程進(jìn)展，神經(jīng)遠(yuǎn)端和近端均發(fā)生沃勒樣變性，則沒有傳導(dǎo)阻滯征象[13]。WMSN為純感覺性神經(jīng)病，神經(jīng)傳導(dǎo)可見感覺神經(jīng)波幅降低或引不出，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)正常[16]。手術(shù)后炎性神經(jīng)病的電生理表現(xiàn)為運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低，沒有脫髓鞘征象[20]。DLRPN電生理檢查提示軸突性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)可見運(yùn)動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低，針肌電圖可見脊旁肌自發(fā)活動，提示活動性軸突損害[40]。NA的電生理研究顯示，其神經(jīng)損傷具有特征性，主要累及由臂叢發(fā)出的分支，特別是肩胛上神經(jīng)和上干發(fā)出的胸長神經(jīng)等，而非頸髓、頸神經(jīng)根或臂叢本身；此研究中46%為單神經(jīng)損害，56%為多發(fā)性單神經(jīng)病，同時，絕大部分病例為純運(yùn)動神經(jīng)損傷或運(yùn)動神經(jīng)損傷為主，感覺神經(jīng)損傷很少且程度很輕[41]。皮膚PAN的電生理研究較少，但仍提示皮膚PAN患者雙下肢多灶性或?qū)ΨQ性周圍神經(jīng)損害。

3 影像學(xué)改變

既往對于NSVN的疾病監(jiān)測和病情評估主要依賴電生理學(xué)技術(shù)，神經(jīng)傳導(dǎo)和針肌電圖可檢測神經(jīng)損傷類型(軸突性或脫髓鞘性損害)和是否處于活動期(急性或慢性)。但電生理檢查為有創(chuàng)性檢查，且不能精確量化神經(jīng)損害程度，應(yīng)用于動態(tài)監(jiān)測NSVN病程進(jìn)展時具有局限性。神經(jīng)核磁和神經(jīng)超聲可直觀顯示神經(jīng)形態(tài)和定量評估神經(jīng)損害程度，因而越來越多的學(xué)者開始研究影像學(xué)技術(shù)在NSVN病程中的診斷、評估和監(jiān)測價值。

3.1神經(jīng)核磁 2019年，一項(xiàng)研究首次利用磁共振擴(kuò)散張力成像(diffusion tensor imaging，DTI)和Dixon技術(shù)評估和量化NSVN患者神經(jīng)和肌肉的損傷程度[42]。DTI是根據(jù)水分子在不同介質(zhì)中運(yùn)動的方向和速度不同而成像，可反映神經(jīng)損傷和再生過程。在均勻介質(zhì)中，水分子各向同向彌散，而在非均勻介質(zhì)中，各向異性彌散，部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)為各向異性彌散的量化指標(biāo)，取值范圍從0(各向同性彌散)到1(無窮各向異性)，F(xiàn)A值變化與神經(jīng)軸突損害相關(guān)[43-45]。有研究者應(yīng)用DTI掃描10例NSVN患者的脛神經(jīng)，測量FA值，結(jié)果顯示，NSVN組平均FA值顯著低于正常對照組；研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A值與疼痛程度呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)A越低，患者疼痛越劇烈[42]。Dixon技術(shù)是利用水和脂肪在磁場中共振頻率不同形成不同的圖像，采用質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)定量評估組織脂肪含量。Dixon技術(shù)在肝臟疾病和神經(jīng)肌肉疾病中應(yīng)用比較多，研究發(fā)現(xiàn)，NSVN患者比目魚肌和腓腸肌的平均質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)值顯著大于正常對照組，即NSVN患者肌肉顯著脂肪化[42]。神經(jīng)核磁對于手術(shù)后神經(jīng)病、DLRPN及NA的診斷和鑒別診斷具有重要意義。手術(shù)后炎性神經(jīng)病患者神經(jīng)核磁表現(xiàn)為遠(yuǎn)離手術(shù)野的神經(jīng)根、神經(jīng)叢和周圍神經(jīng)顯著高信號和局灶性、多灶性或彌漫性增粗，無明顯強(qiáng)化[20,22,46]，此影像學(xué)表現(xiàn)可將手術(shù)后炎性神經(jīng)病與手術(shù)后神經(jīng)破裂、神經(jīng)瘤形成及局部腫塊病變(如骨折、骨痂或血腫)壓迫等引起的手術(shù)后神經(jīng)病相鑒別。借助骨盆核磁診斷DLRPN的研究顯示，DLRPN患者腰骶神經(jīng)叢、雙側(cè)股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)明顯增粗，可與腰椎間盤突出等根性病變相鑒別[47]；另一項(xiàng)應(yīng)用神經(jīng)核磁定量評估DLRPN患者神經(jīng)和肌肉受累情況的研究顯示，DLRPN雙側(cè)腰骶神經(jīng)叢、股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)最常受累，且神經(jīng)橫截面積(cross-sectional area，CSA)顯著大于正常對照組[48]。綜上，血管炎性神經(jīng)病的神經(jīng)損傷以臂叢的分支為主，而非臂叢本身，神經(jīng)核磁也驗(yàn)證了這點(diǎn)，高分辨核磁下可見肩胛上神經(jīng)增粗，岡上肌和岡下肌水腫，而臂叢神經(jīng)正常[49]。

3.2神經(jīng)超聲 相比于核磁技術(shù)，神經(jīng)超聲在血管炎性神經(jīng)病的應(yīng)用中更廣。病變神經(jīng)在超聲下表現(xiàn)為局灶性或多灶性增粗，通過測量CSA可以定量評估神經(jīng)病變。有研究顯示，超聲下NSVN患者受累神經(jīng)(如脛神經(jīng)、腓神經(jīng)、正中神經(jīng)和尺神經(jīng))顯著增粗，平均CSA顯著大于正常對照組[50-51]。另一項(xiàng)關(guān)于NSVN的病例報道稱，除了神經(jīng)增粗和CSA擴(kuò)大外，還可見神經(jīng)局灶性腫脹和神經(jīng)外膜增厚[52]。脫髓鞘性疾病在神經(jīng)超聲下，多表現(xiàn)為彌漫性神經(jīng)增粗、近端為主，神經(jīng)CSA常輕度增大，因此，可認(rèn)為局灶性神經(jīng)增粗和CSA顯著擴(kuò)大更支持NSVN的診斷。最近有一項(xiàng)研究應(yīng)用高分辨超聲診斷WMSN，此研究納入了WMSN、純感覺性軸突神經(jīng)病和純感覺性慢性炎性脫髓鞘神經(jīng)根神經(jīng)病3組患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WMSN患者受累神經(jīng)的CSA顯著大于純感覺性軸突神經(jīng)病，但小于純感覺性慢性炎性脫髓鞘神經(jīng)根神經(jīng)病；超聲下還發(fā)現(xiàn)，所有WMSN患者多根神經(jīng)呈局灶性增粗，且在多個易卡壓部位(如尺神經(jīng)溝、腕管、腓骨小頭)可見神經(jīng)膨大[53]。因此，高分辨超聲技術(shù)可應(yīng)用于評估和診斷WMSN。血管炎性神經(jīng)病患者的神經(jīng)超聲也具有特征性表現(xiàn)，神經(jīng)超聲下可見神經(jīng)局灶性或多灶性增粗，“漏斗樣狹窄”現(xiàn)象和神經(jīng)束纏繞[54-56]。關(guān)于皮膚PAN的影像學(xué)技術(shù)尚未見報道。

神經(jīng)核磁和神經(jīng)超聲作為無創(chuàng)性影像學(xué)技術(shù)，可既直觀又精準(zhǔn)地反映NSVN患者神經(jīng)和肌肉的損傷情況，對于疾病診斷和鑒別診斷、嚴(yán)重程度評估、病情變化監(jiān)測和預(yù)后評估均具有重要意義。

4 小 結(jié)

NSVN是由血管炎孤立性累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)引起的軸突性神經(jīng)病，主要累及下肢遠(yuǎn)端，表現(xiàn)為不對稱性肢體無力、疼痛和感覺異常；疾病緩慢進(jìn)展，預(yù)后相對良好，很少危及生命，但常常遺留肢體無力、慢性疼痛和感覺異常。因?yàn)榫哂邢嗨频呐R床病理表現(xiàn)，WMSN、手術(shù)后炎性神經(jīng)病、DLRPN、血管炎性神經(jīng)病和皮膚PAN被歸類于NSVN的亞型和變異型。NSVN患者血清學(xué)指標(biāo)多正常，典型電生理表現(xiàn)為軸突損害。神經(jīng)核磁、神經(jīng)超聲等無創(chuàng)性影像學(xué)技術(shù)在NSVN的診斷與鑒別診斷、病情評估和動態(tài)監(jiān)測病情變化上具有更大的可行性和實(shí)用性。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對NSVN的認(rèn)識，全面了解其亞型和變異型，學(xué)會應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)結(jié)合電生理技術(shù)診斷、評估和監(jiān)測NSVN。