兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床診療的研究進(jìn)展

夏劍鋒,張倩,梅海

(貴州省腫瘤醫(yī)院小兒外科，貴陽 550000)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是嬰兒與兒童最常見的顱外實(shí)體腫瘤，超過50%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生于2歲以內(nèi)的嬰幼兒，該腫瘤在全部兒童腫瘤疾病中占6%～10%，死亡率約為15%[1]。近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高和人們生活方式的改變，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患病率呈逐年遞增趨勢，現(xiàn)已成為主要影響兒童身體健康、威脅患兒生命安全的重要疾病之一[2]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有多樣且復(fù)雜的生物學(xué)行為特征，疾病轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，原發(fā)部位相對(duì)隱匿，早期診斷與檢出難度高。兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期未檢出且未獲得合理有效治療時(shí)，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后差且病情進(jìn)展迅速，治療難度極高[1,3-4]。國際上有關(guān)組織對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行了30余年的多中心協(xié)作研究，在疾病的早期篩查、診斷與治療方面均取得了較明顯的進(jìn)步，形成了一系列相對(duì)規(guī)范的疾病診斷治療指南，使神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的5年生存率提高了25%[5-6]。國內(nèi)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷和治療方面的技術(shù)水平較國外仍有差距，且各個(gè)地區(qū)對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為及特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不一，導(dǎo)致診斷與治療水平參差不齊，故尚未形成統(tǒng)一且規(guī)范的診斷治療方案，國內(nèi)對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷與治療仍有待進(jìn)一步提高與改進(jìn)[7-8]。治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手段多樣，常見的有化療、手術(shù)、免疫、核醫(yī)學(xué)等治療手段，針對(duì)不同的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)組，治療手段也各具差異。現(xiàn)就近年來兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查、診斷、治療方面的研究進(jìn)展予以綜述，以供臨床參考。

1 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的篩查

對(duì)高危型神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童的篩查越早開展越有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷與早期治療，這對(duì)提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的總體生存率、改善患兒預(yù)后意義重大[9]。西方發(fā)達(dá)國家對(duì)兒童惡性腫瘤的早期篩查與診斷極為重視，很早之前就開展了關(guān)于兒童惡性腫瘤疾病早期篩查、診斷、治療方面的研究，經(jīng)過多年的研究積累了極為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)[10]。國內(nèi)關(guān)于兒童腫瘤疾病早期篩查的研究并不多見，相關(guān)報(bào)道更少。2002年德國與加拿大開展的調(diào)查報(bào)告指出，社區(qū)嬰幼兒若過早接受神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查，甚至開展更大范圍的社區(qū)嬰幼兒神經(jīng)母細(xì)胞篩查，可能會(huì)增加神經(jīng)母細(xì)胞瘤過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)，且嬰幼兒早期接受篩查與未接受篩查相比未見明顯獲益，故建議可不對(duì)社區(qū)嬰幼兒大范圍開展神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查[11-12]。關(guān)于醫(yī)院對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行篩查，2005年美國制定的神經(jīng)母細(xì)胞瘤指南中提出了相對(duì)詳細(xì)的篩查方案，內(nèi)容如下:①年齡不足1歲且在胸腹部發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)或腫塊者。②年齡在1～5歲，且存在至少一項(xiàng)以下情況者:尿潴留，但無法解釋；背痛，但無法解釋；單側(cè)眼球突出。③年齡在1～5歲且伴下列情況至少一項(xiàng)者考慮可能發(fā)生神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移:無法解釋的持續(xù)骨痛(不管是否有X線片異常表現(xiàn))；乏力；蒼白；不明原因發(fā)熱；易激惹；有瘀傷，但無法解釋；大范圍的淋巴結(jié)腫大。④ 1～5歲兒童發(fā)生無法控制的感染[13]。若兒童在生活中出現(xiàn)上述類似的臨床表現(xiàn)或癥狀體征，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胸部X線片、血常規(guī)、超聲等相關(guān)檢查，若檢查結(jié)果為陽性，應(yīng)盡早確診并結(jié)合患兒具體情況制定合理的治療方案[10]。

我國腫瘤患兒數(shù)量大，制定符合我國國情的有效兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查方案對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的早期治療與預(yù)后改善意義重大。近年來，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心在神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查方面做出了相對(duì)有意義的探索，該中心參照美國神經(jīng)母細(xì)胞瘤的篩查方案，并結(jié)合自己醫(yī)院的具體情況，制定了與醫(yī)院實(shí)際情況基本相符的神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期篩查方案，具體內(nèi)容如下:① 1歲以內(nèi)嬰兒，在胸部或腹部發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)、腫塊或頑固性腹瀉。② 1～5歲嬰幼兒若出現(xiàn)以下項(xiàng)目中的1項(xiàng)便可建議早期進(jìn)行神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查:眼球單側(cè)突出，發(fā)生尿潴留，且無法解釋，有背痛，且無法解釋；持續(xù)腹痛，但無法解釋；骨痛、肢體疼痛，尿失禁、下肢無力。③ 1～5歲嬰幼兒有以下情況中1項(xiàng)甚至多項(xiàng)，可考慮轉(zhuǎn)移:心率快、血壓高；易激惹、蒼白；無法控制的感染；有瘀傷，無法解釋；大范圍淋巴結(jié)腫大；發(fā)熱，無法解釋。在實(shí)際中出現(xiàn)上述情況的兒童應(yīng)及時(shí)給予尿檢、腹部超聲等檢查，一旦結(jié)果為陽性，則應(yīng)進(jìn)一步檢查以確診，并進(jìn)行下一步的治療[14]。在確定篩查方案后，該血液腫瘤中心將同期于中心內(nèi)自發(fā)就診并確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒與制定的篩查方案進(jìn)行平行對(duì)照研究，綜合評(píng)估該篩查方案的實(shí)際應(yīng)用效果及價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，相較于其他方案，該方案與我國臨床實(shí)際相對(duì)接近，該結(jié)果為該篩查方案的下一步的應(yīng)用及推廣創(chuàng)造了條件[15]。

2 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷

目前世界上公認(rèn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①組織病理活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞；②多部位骨髓穿刺獲得確切的免疫細(xì)胞學(xué)陽性或瘤體細(xì)胞學(xué)陽性的細(xì)胞簇[4]。在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上再結(jié)合 1種或2種以上尿液或血液樣本兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物表達(dá)升高則可基本可以確診。

2.1常規(guī)診斷 目前對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷尚無較大難度，因患病后個(gè)體差異相對(duì)較大，故現(xiàn)有的診斷評(píng)估系統(tǒng)也存在多樣性，且臨床仍在不斷修改與完善診斷評(píng)價(jià)系統(tǒng)，但神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基本診斷思路仍以組織病理學(xué)診斷為前提，在組織病理學(xué)診斷的基礎(chǔ)上結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、患者臨床發(fā)病特點(diǎn)等進(jìn)行綜合性考量及評(píng)估[16-17]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤常見的常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①病理組織活檢確診屬于神經(jīng)母細(xì)胞瘤；②涂片、骨髓穿刺確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤；③定量檢測24 h尿香草扁桃酸的表達(dá)顯著升高；④相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤多發(fā)部位存在組織包繞、鈣化等神經(jīng)母細(xì)胞瘤主要影像學(xué)特征[18]。病理組織活檢僅此一項(xiàng)即可確診，但無病理組織活檢結(jié)果作為支持，則需滿足其他項(xiàng)目中的至少2項(xiàng)才能確診[18]。與實(shí)體腫瘤相關(guān)的生化指標(biāo)、生理指標(biāo)均需要在神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床確診后進(jìn)一步仔細(xì)檢查，以便于初步判斷患兒的預(yù)后及治療后復(fù)發(fā)的可能[19]?；純貉逯猩窠?jīng)元特異性烯醇化酶的表達(dá)水平有助于判斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后、評(píng)價(jià)治療效果、預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；血清乳酸脫氫酶的水平上升提示腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、高負(fù)荷及增殖[20]。

2.2基因與分子生物學(xué)診斷 目前，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因與分子生物學(xué)診斷主要用來揭示疾病的起源、發(fā)生及發(fā)展過程，是提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療水平的關(guān)鍵，也是目前神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究的熱點(diǎn)之一。神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有生物學(xué)行為多樣、早期轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，若在獲得影像學(xué)改變及特異性臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合分子生物學(xué)變量，將很大程度地提高腫瘤早期診斷的準(zhǔn)確率，幫助臨床更準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤進(jìn)展及預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)進(jìn)一步的合理治療有重要意義[21]。目前，用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期診斷的基因與分子生物學(xué)指標(biāo)有N-MYC基因擴(kuò)增倍數(shù)、DNA倍性、染色體選擇性缺失等，中華小兒外科學(xué)腫瘤學(xué)組與中國小兒抗癌協(xié)會(huì)在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷與治療專家共識(shí)中將N-MYC基因擴(kuò)增倍數(shù)、DNA倍性、染色體選擇性缺失等基因檢測納入治療前的主要檢查，其中N-MYC基因擴(kuò)增倍數(shù)、DNA倍性被認(rèn)為是兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的必查項(xiàng)[18]。但受國內(nèi)醫(yī)療條件的限制，這些基因檢測在基層普及難度仍較大。

2.2.1N-MYC基因檢測 N-MYC基因的主要功能是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡與分化[22]。Ambros等[23]的研究證實(shí)，N-MYC基因與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，該基因的擴(kuò)增在全部神經(jīng)母細(xì)胞瘤中占比為16%～25%。此外，N-MYC基因還被認(rèn)為是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。崔錫茂等[25]的研究表明，N-MYC基因擴(kuò)增結(jié)果為陰性者5年內(nèi)總體生存率較結(jié)果為陽性者高，且2年內(nèi)無進(jìn)展生存率高達(dá)88%。對(duì)于已經(jīng)確診的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒在治療前可檢測腫瘤細(xì)胞內(nèi)N-MYC基因的擴(kuò)增狀態(tài)，并根據(jù)擴(kuò)增結(jié)果評(píng)估患兒具體情況，以指導(dǎo)臨床開展更為合理有效的治療。

2.2.2DNA倍性 正常人體內(nèi)的細(xì)胞是二倍體，可檢測的染色體共46條。神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒存在DNA含量異常的情況，其中包括25～57條近二倍體染色體，近四倍體占比接近45%，有81～103條，其他近三倍體或三倍體有58～80條[26-27]。目前，美國兒童腫瘤學(xué)組認(rèn)為有轉(zhuǎn)移病灶及晚期且年齡為1～1.5歲的患兒染色體倍數(shù)有利于臨床分期或危險(xiǎn)因素的評(píng)估:①三倍體或超二倍體核型提示患兒的治愈率>90%，預(yù)后良好，這種類型主要見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期及嬰兒時(shí)期患兒；②四倍體或近二倍體染色體核型治愈率為25%～50%，這類患兒分期較晚且年齡稍大[28]。

3 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療

經(jīng)過20余年的發(fā)展，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療在國際上已經(jīng)形成了相對(duì)成熟且規(guī)范的診斷與治療指南，國內(nèi)腫瘤學(xué)組也已初步達(dá)成專家共識(shí)，但因神經(jīng)母細(xì)胞瘤的難治性及生物異質(zhì)性，目前的治療方案中仍存在尚未解決、需要深入討論的問題。

3.1化療 化療是目前中高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤主要的治療手段之一，多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒對(duì)化療相對(duì)敏感。近年來，臨床普遍認(rèn)可的神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療原則有術(shù)后化療、大劑量化療聯(lián)合自體外周血造血干細(xì)胞移植、術(shù)前減容化療等[29]。目前，美國兒童腫瘤協(xié)作組關(guān)于中危組的化療藥物主要有多柔比星、卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷等，而高危組則以誘導(dǎo)化療、維持誘導(dǎo)化療、鞏固化療為主[30]。美國兒童腫瘤協(xié)作組的研究表明，針對(duì)部分無N-MYC基因擴(kuò)增的特殊國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤4期中?；純喝舭凑罩形Ｖ委煒?biāo)準(zhǔn)實(shí)施化療，患兒3年生存率約為93%，而若伴有N-MYC基因擴(kuò)增，即使為其實(shí)施更高強(qiáng)度的化療方案，生存率也僅為10%[31]。

3.2放療 化療和手術(shù)是治療1、2期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要手段，術(shù)后放療未見獲益，而4s期神經(jīng)母細(xì)胞瘤有自愈傾向，針對(duì)此類患兒只需要在病情快速進(jìn)展并危及生命安全時(shí)給予合理的姑息性化療，可不行放療[32]。放療對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤3期患兒有一定價(jià)值，特別是對(duì)于部分N-MYV基因擴(kuò)增或存在不宜手術(shù)及化療的患兒，放療的實(shí)施能夠幫助提升腫瘤局部控制率[33]。美國兒童腫瘤協(xié)作組的A396報(bào)告中指出，神經(jīng)母細(xì)胞瘤4期與3期患兒在接受手術(shù)治療+化療后，對(duì)殘余病灶放療發(fā)現(xiàn)，患兒生存率接近90%[34]。高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒經(jīng)化療加強(qiáng)后，全身照射與自體骨髓移植均可改進(jìn)治療效果，美國兒童腫瘤協(xié)作組報(bào)告的自體骨髓移植組與持續(xù)化療組N-MYC基因擴(kuò)增復(fù)發(fā)率分別為(25±15)%、(70±10)%[34]?？梢妼?duì)于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒推薦給予原發(fā)病灶外照射治療，并將該放療手段作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案開展。

3.3免疫治療 近年來與神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療相關(guān)的各種免疫治療手段已成為研究的熱點(diǎn)，并獲得理想進(jìn)展。吳曄明[35]認(rèn)為，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤是極少數(shù)可出現(xiàn)自然消退的小兒惡性腫瘤性疾病，提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤的形成與消退可能與患兒自身免疫相關(guān)。國外大規(guī)模神經(jīng)母細(xì)胞瘤協(xié)作組報(bào)道，晚期、高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒在接受輔助性免疫治療后，患兒2年生存率提高至40%～50%[36]。目前，已獲得認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療方案為①誘導(dǎo)化療+手術(shù)；②清髓鞏固，全身放療、干細(xì)胞移植；③白細(xì)胞介素-2，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、單克隆抗體ch14.18聯(lián)合13-順式-維A酸[37-38]。免疫治療可作為一種替代傳統(tǒng)治療的新型治療方法，但大部分免疫治療方案仍處在實(shí)驗(yàn)研究階段，一些因免疫治療帶來的不良反應(yīng)，如神經(jīng)性骨性疼痛、過敏反應(yīng)等依然需要重視，未來免疫治療在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用仍需要進(jìn)行深入研究與優(yōu)化。

3.4造血干細(xì)胞移植治療 目前，造血干細(xì)胞移植主要用于治療難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，對(duì)此類患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療的目的在于幫助患兒重建免疫功能與造血功能，以提高患兒的無瘤生存率[39]。給予難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒強(qiáng)化型化療方案的基礎(chǔ)上實(shí)施造血干細(xì)胞移植治療，選擇合理的預(yù)處理方案是決定自體造血干細(xì)胞移植治療成敗的關(guān)鍵。目前國際上多將卡鉑+依托泊苷+美法侖方案作為主要的預(yù)處理方案，具體使用方法如下:靜脈滴注卡鉑400 mg/(m2·d)+美法侖70 mg/(m2·d)，滴注時(shí)間為30 min/d，連續(xù)滴注3 d；避光持續(xù)靜滴依托泊苷 300 mg/(m2·d)，連續(xù)滴注4 d[40]。Oehme等[41]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶復(fù)發(fā)、骨髓受侵犯是神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后不良的主要因素。既往多認(rèn)為清除殘留腫瘤細(xì)胞是幫助患兒延長生存時(shí)間的關(guān)鍵，但美國兒童腫瘤協(xié)作組研究發(fā)現(xiàn)，凈化移植物并不能幫助神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒改善預(yù)后，在提高療效方面也無明顯價(jià)值[42]。

4 小 結(jié)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤作為一種相對(duì)特殊的小兒惡性腫瘤，具備自發(fā)性消退或痊愈的能力，晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤所呈現(xiàn)出的惡性程度高、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)，在其他惡性腫瘤疾病中相對(duì)少見，其復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn)取決于其復(fù)雜的生物學(xué)特性。近年來，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的篩查、診斷和合理治療均已經(jīng)進(jìn)入到分子生物學(xué)研究階段，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)研究作為新的臨床研究熱點(diǎn)，已獲得一定的進(jìn)展。隨著未來多學(xué)科聯(lián)合診療的不斷進(jìn)步與發(fā)展，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診療與諸多分子生物學(xué)特征將發(fā)生較大變化，未來也會(huì)有許多新的突破，將為兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診治開創(chuàng)新的篇章。