促性腺激素釋放激素激動劑在子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的應用進展

蔣雅菲，胡曉霞

(1.右江民族醫(yī)學院，廣西 百色 533000；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧 530021)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)是指功能性子宮內(nèi)膜的腺體或間質(zhì)生長在子宮腔以外的部位，它是育齡期婦女較為常見的一種慢性復發(fā)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、盆腔包塊、性交不適、月經(jīng)異常，甚至造成不孕等。近年來，EM的發(fā)病率明顯升高，其中育齡期女性的發(fā)病率為10%～15%[1]。據(jù)統(tǒng)計，全球EM的發(fā)病人數(shù)超過2億，亞洲發(fā)病人數(shù)超過其他各大洲的總和[2]。目前，對于EM臨床尚無特效療法，治療仍以保守性手術(shù)治療(即腹腔鏡手術(shù))為主，但術(shù)后往往難以徹底治愈，極易復發(fā)[3]。且腹腔鏡術(shù)后若不采取藥物進行控制，EM的復發(fā)率將顯著上升，故有效預防其術(shù)后復發(fā)成為關(guān)鍵。研究表明，術(shù)后結(jié)合藥物鞏固治療，可以縮減殘余病灶，降低復發(fā)率，改善盆腔內(nèi)環(huán)境，顯著提高妊娠率[4]。因此，藥物治療被越來越多地用于維持EM術(shù)后效果，其中促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)是最常用的藥物之一，其對預防和治療EM術(shù)后疼痛及病灶復發(fā)均有顯著療效[5-6]。目前，臨床常用的GnRH-a主要有亮丙瑞林、曲普瑞林及戈舍瑞林。現(xiàn)就GnRH-a在EM術(shù)后的應用進展予以綜述。

1 GnRH-a的藥理學特性

1971年，促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)從豬和羊腦中順利分離出來，隨著研究的進一步深入，高效十肽類化合物GnRH-a 被人工合成。Meldrum等[7]于1982年首次報道，GnRH-a作為“藥物性卵巢切除”的一種方法用于治療EM。GnRH-a的結(jié)構(gòu)與作用類似天然GnRH，能促進垂體細胞合成釋放黃體生成素和卵泡刺激素，但其與GnRH受體的親和力明顯高于GnRH，故用藥后，GnRH-a以更高的親和力競爭性結(jié)合GnRH受體并作用于垂體引起短暫的點火效應，刺激黃體生成素和卵泡刺激素短期升高，若持續(xù)性給藥則引起垂體GnRH受體缺乏即降調(diào)節(jié)效應，抑制黃體生成素和卵泡刺激素的合成與釋放，進而抑制卵巢合成性激素，最終使雌、孕激素顯著下降至絕經(jīng)水平，這種藥物性去勢作用使得在位與異位子宮內(nèi)膜萎縮，從而減少EM術(shù)后復發(fā)。

2 GnRH-a防治EM的作用機制

從病理生理學角度來看，GnRH治療EM可能通過多種機制聯(lián)合發(fā)揮療效。

2.1降低經(jīng)血逆流 Bulletti等[8]對在位子宮內(nèi)膜對EM復發(fā)的影響進行了隊列研究，他們將28例EM患者分為兩組，其中聯(lián)合子宮內(nèi)膜切除組給予腹腔鏡異位病灶清除聯(lián)合在位子宮內(nèi)膜切除，對照組僅給予腹腔鏡異位病灶清除，2年后觀察兩組患者的復發(fā)情況，結(jié)果顯示聯(lián)合子宮內(nèi)膜切除組未見復發(fā)，而對照組中有9例復發(fā)。這證實了在位子宮內(nèi)膜在EM復發(fā)中的作用，當經(jīng)血逆流時，在位子宮內(nèi)膜碎片可通過輸卵管傳遞種植于盆腹腔。而GnRH-a 類藥物在治療期間會使子宮內(nèi)膜萎縮，引起閉經(jīng)及抑制出血等并發(fā)癥，進而起到防治EM的作用。

2.2抑制排卵 有研究發(fā)現(xiàn)，EM患者的腹腔沖洗液中含有高濃度的肝素結(jié)合細胞因子，且應用GnRH-a 治療的患者肝素結(jié)合細胞因子濃度明顯低于未用藥EM患者及正常人[9]。卵泡液中含有較高濃度的肝素結(jié)合細胞因子，作為一種生長因子，其具有誘導細胞增殖、血管生成等特性，在排卵時可隨卵泡液移入至腹腔內(nèi)，與異位子宮內(nèi)膜的增殖及EM患者病情的發(fā)展存在密切聯(lián)系[9]。由于GnRH-a類藥物具有抑制促性腺激素進而抑制排卵的特點，故其可在一定程度上有效避免EM患者的病灶暴露于肝素結(jié)合細胞因子中，抑制異位病灶增殖及病情發(fā)展。

2.3抑制病灶出血 EM患者的病灶部位常發(fā)生出血現(xiàn)象，在其凝結(jié)進程中往往產(chǎn)生凝血酶，該酶與蛋白酶活性受體1相結(jié)合可共同刺激EM細胞增殖；同時凝血酶也可以借助不同的作用機制，增加與EM患者病情發(fā)展程度相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生[10]。而GnRH-a類藥物可有效避免EM患者病灶部位的出血，進而通過降低病灶部位與凝血酶結(jié)合的概率來達到治療EM的目的。

2.4抑制子宮收縮 目前，對于EM是否為炎癥疾病尚未統(tǒng)一。有文獻報道，子宮通過機械性拉伸刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞分泌炎癥細胞因子(白細胞介素-8)，對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生相關(guān)病理生理學方面的影響[11]。也有學者發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-8是EM發(fā)病的重要因素[12]。GnRH-a類藥物在治療EM患者時，可有效抑制其子宮的收縮程度，進一步影響子宮內(nèi)膜的生物化學性能，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，進而減慢EM的發(fā)展。

2.5加快子宮內(nèi)膜細胞凋亡、抑制血管生成 有學者認為，GnRH-a除了能通過經(jīng)典的垂體分泌效應治療EM外，還可直接作用于子宮內(nèi)膜細胞，通過增加促凋亡蛋白、減少抗凋亡蛋白的表達及降低血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素水平，促進細胞凋亡、抑制血管生成，從而達到抑制子宮內(nèi)膜細胞增殖的目的[13]。血管生成是子宮內(nèi)膜組織生長的重要過程，GnRH-a不僅能直接促進在位子宮內(nèi)膜細胞凋亡，且能抑制血管生成，減少在位子宮內(nèi)膜異位的機會，進而阻礙EM發(fā)展。

3 GnRH-a在EM術(shù)后應用的必要性

EM診治指南指出，單純保守性手術(shù)治療EM易導致患者后期疾病復發(fā)，術(shù)后1年復發(fā)率可達10%，術(shù)后2年可達20%，若術(shù)后不及時應用藥物進行控制，不僅術(shù)后療效難以維持，其復發(fā)的可能性也會明顯增加[14]。有研究表明，EM作為慢性病需制訂長期管理計劃，以最大化藥物治療為目標，避免重復外科手術(shù)[2]。吳天玉和劉湘鄂[15]研究也指出，GnRH-a能有效降低EM腹腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后復發(fā)率，提高其妊娠率，增強手術(shù)治療效果，這與張曉麗[16]關(guān)于腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療中重度EM具有較高的臨床價值，且能在降低復發(fā)率的基礎(chǔ)上提高妊娠率的結(jié)果相似。EM與不孕癥關(guān)系密切，EM患者中不孕癥的發(fā)病率高達40%～50%[17]，而不孕癥婦女患EM的概率為20%～40%，是正常婦女的7～10倍[18]。因此，EM術(shù)后管理對于合并不孕癥的婦女尤為重要。潘璐[19]的研究顯示，對于EM合并不孕患者術(shù)后應用GnRH-a，術(shù)后妊娠率提高，且以術(shù)后1年內(nèi)妊娠率的提高最為明顯。胡燕和盧昆林[20]研究也發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡治療EM的基礎(chǔ)上應用GnRH-a可有效改善患者的臨床癥狀及體征，提高妊娠率及生育率，近期療效較為顯著。以上研究表明，合理使用GnRH-a能有效降低術(shù)后復發(fā)率，改善盆腔內(nèi)環(huán)境，提高妊娠率和手術(shù)療效。

4 GnRH-a在EM術(shù)后治療中的應用

4.1GnRH-a的常規(guī)用法 GnRH-a在治療EM時的使用方法為每4周1次，連續(xù)用藥3～6個月或更長時間[14]。GnRH-a的半衰期較長，目前臨床常用的亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林均為緩釋劑，每次1針，皮下注射，通過體內(nèi)持續(xù)釋放藥物保證有效濃度。有學者研究發(fā)現(xiàn)，在治療EM時，延長GnRH-a給藥間隔時間，同樣能達到與傳統(tǒng)治療方案相同的臨床療效且治療費用明顯下降[21]。有研究指出，與EM患者在腹腔鏡術(shù)后用GnRH-a治療6個療程相比，用GnRH-a治療3個療程不但能有效降低性激素水平，且對骨轉(zhuǎn)換水平及圍絕經(jīng)癥狀影響較小，但治療6個療程對緩解痛經(jīng)癥狀效果更佳[22]。

4.2GnRH-a聯(lián)合其他藥物 雖然GnRH-a類藥物治療EM作用突出，但在GnRH-a應用結(jié)束后，疾病可在短時間內(nèi)復發(fā)。有研究指出，術(shù)后短期使用GnRH-a類藥物，GnRH-a治療結(jié)束后2年，其復發(fā)率可達33.33%左右[23]。因此，研究一種既能維持GnRH-a停藥后的臨床療效，又能防止EM患者復發(fā)的新型療法成為研究熱點。

地諾孕素作為一種新型選擇性孕激素受體激動劑，通過形成假孕狀態(tài)起治療EM的作用，無雄激素作用，副作用小。有研究表明，在GnRH-a(亮丙瑞林或戈舍瑞林4～6個月)治療結(jié)束后，長期應用地諾孕素能有效維持GnRH-a停藥后的臨床治療效果，且可更有效地控制地諾孕素用藥早期階段常出現(xiàn)的不規(guī)則出血[24]。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種治療EM安全有效的方案，尤其對無生育要求的女性。有文獻報道，腹腔鏡術(shù)后GnRH-a聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)較兩者單獨使用能有效降低EM復發(fā)率，延長患者的無病間期，同時能減輕患者的經(jīng)濟負擔[23，25]。馬銀芬和陳萍[26]發(fā)現(xiàn)，在中重度EM患者保守性手術(shù)后用GnRH-a聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)進行鞏固治療，不僅可長時間緩解疼痛，降低術(shù)后復發(fā)率，減少不規(guī)則陰道流血，還可減少宮內(nèi)節(jié)育器下移或脫落?？梢?，在EM患者腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合使用GnRH-a與左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，不僅能鞏固和延長治療療效，在一定程度上還能彌補各自的不足，患者依從性好。

口服避孕藥是最早用于治療EM的激素類藥物。有學者報道，在GnRH-a停止應用后，服用低劑量的口服避孕藥1年，可最大限度地保持GnRH-a的臨床療效，同時還可有效避免EM的復發(fā)[27-29]。此外，有研究證實口服避孕藥預防和治療EM術(shù)后復發(fā)和疼痛可長期、連續(xù)應用[30]。

孕三烯酮為19-去甲睪酮甾體類藥物，具有抗孕、雌激素及抗性腺效應，其通過抑制卵泡刺激素、黃體生成素，使體內(nèi)雌激素水平下降，異位內(nèi)膜萎縮，是一種假絕經(jīng)療法，由于其半衰期長，故服藥間隔時間長。彭芳[31]的研究顯示，GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療EM，與單獨使用GnRH-a治療在腹腔鏡術(shù)后復發(fā)率及妊娠率方面差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合治療更能減輕患者經(jīng)濟壓力，經(jīng)濟條件欠佳患者可考慮。潘偉和俞磊[32]的研究也證實，GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療EM不會影響臨床療效，且可顯著減少單藥治療的不良反應和降低治療成本。

米非司酮為孕激素受體拮抗劑，其在臨床常用于藥物引產(chǎn)術(shù)中。閻蓓等[33]研究指出，GnRH-a聯(lián)合米非司酮能有效提高治療EM的療效，減少不良反應的發(fā)生。

以上結(jié)果均表明，單純使用GnRH-a治療EM雖可獲得較好的治療滿意度，但在GnRH-a停藥后如果聯(lián)合使用其他相關(guān)藥物，會使治療效果得到進一步的改善和維持，同時也可以避免藥物耐藥的發(fā)生及減少各自藥物的不良反應，并能在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟負擔，這也為臨床有效治療EM提供了新方法。

5 GnRH-a治療EM的安全性分析

目前關(guān)于GnRH-a類藥物，其主要不良反應為：低雌激素水平導致的圍絕經(jīng)期癥狀和骨質(zhì)疏松，嚴重者可表現(xiàn)為骨質(zhì)的喪失、骨密度降低及肌肉抽搐等。然而在臨床治療中，無論采取何種手術(shù)方式，還是使用何種藥物，若長期采取某種單一的治療方式，均可能會出現(xiàn)相應的不良反應。美國食品藥品管理局推薦，GnRH-a單獨用于治療EM時最長使用時間為6個月，若超過6個月則需配合反加療法[34]。有文獻報道，使用GnRH-a治療EM一段時間后，應采取反加療法(即補充雌激素)，進而減少單獨使用一種藥物帶來的不良反應[35-36]。目前，國內(nèi)關(guān)于因使用GnRH-a而帶來的不良反應報道較少。但國外有報道顯示，EM患者在應用醋酸亮丙瑞林后發(fā)生過敏反應，隨后應用戈舍瑞林，但用藥2個月后又出現(xiàn)過敏反應[37]。這表明，當患者對GnRH-a中的一種藥物有過敏反應時，應避免再次使用任何GnRH-a類藥物。GnRH-a類藥物的不良反應可通過聯(lián)合反加療法減少，且少數(shù)GnRH-a過敏案例并不具有代表性，因此GnRH-a在臨床是安全的。

6 小 結(jié)

EM的出現(xiàn)給患者帶來不同程度的影響，輕者可能會出現(xiàn)停經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等癥狀，重者可能會出現(xiàn)進行性痛經(jīng)、盆腔痛及性交疼痛，甚至出現(xiàn)終身不孕，這在困擾無數(shù)個家庭的同時，也給臨床醫(yī)務工作者帶來更多挑戰(zhàn)。對于EM從最開始單純的藥物治療，到后來的手術(shù)治療，再到現(xiàn)在的藥物配合手術(shù)治療，臨床醫(yī)師一直在尋找一種適合我國育齡期婦女的最佳方案。其中，藥物配合手術(shù)治療是目前的研究熱點。多數(shù)學者致力于GnRH-a的研究，該類藥物無論是單獨使用還是輔助手術(shù)治療或聯(lián)合其他藥物，均能取得較滿意的臨床效果，但其價格較為昂貴，目前在國內(nèi)無法廣泛應用于臨床治療。GnRH-a有多種使用方法，其使用劑量及使用療程或聯(lián)合藥物的不同，治療效果均不一樣。目前，關(guān)于GnRH-a最適宜的劑量仍存在爭議，未來需進一步研究。