中藥作用于AMPK信號通路降糖機制研究進展

郝建華，包 蕓

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學 中醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030)

糖尿病(DM)是一種由多種病因所引起的以慢性高血糖為特色的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。其中2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)的發(fā)病機制主要是胰島素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足，或胰島素進行性分泌不足為主伴胰島素抵抗。據(jù)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]表明全球糖尿病患者已超過3億，90%以上都為T2DM。近年來對糖尿病的發(fā)病機制、藥理作用機制以及藥物研發(fā)等方面已成為醫(yī)學界日益關(guān)注的熱點問題，多項研究表明[2]糖尿病的發(fā)病機制與胰島素相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路密切相關(guān)，這些通路主要包含腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路和核因子κB(NF-κB)信號通路等，這些通路導致胰島素無法與正常激活的受體相結(jié)合，從而引起血糖變化。其中AMPK信號通路作為一個全方位調(diào)控糖脂代謝的關(guān)鍵樞紐，在糖尿病的醫(yī)治中具有不可替代的作用。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍主要通過調(diào)控AMPK信號通路來達到降糖效果，進而研究發(fā)現(xiàn)中藥及中成藥在治療糖尿病的過程中具有和二甲雙胍相同的作用機制，也可以通過AMPK信號通路達到降糖效果，不僅可以使患者血糖降低，還可以改善糖尿病患者的多種癥狀。本文主要從中藥有效成分及中成藥作用于AMPK信號通路降糖機制的研究進展方面做如下綜述。

1 AMPK的降糖機制

AMPK(AMP-activated protein kinase)是單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶中的一種，它的結(jié)構(gòu)是由異源三聚體構(gòu)成，是由α、β、γ這三個亞基共同組成，并且屬于三聚體蛋白激酶復(fù)合物，每種亞基都是由2～3種基因所合成的異構(gòu)體所組成，基因成分主要包括α1，α2，β1，β2，γ1，γ2和γ3[3]。AMPK蛋白激酶普遍存在于肝臟、骨骼肌及脂肪組織中，它是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，參與機體的多種代謝反應(yīng)過程，當機體出現(xiàn)多種應(yīng)激反應(yīng)狀況時，例如缺氧、缺乏營養(yǎng)物質(zhì)或者在運動過程中時，其AMPK中AMP/ATP的比值會有所升高，促使α亞基的172位蘇氨酸磷酸化或者通過直接變構(gòu)而激活A(yù)MPK，從而啟動AMPK激活酶系統(tǒng)，這樣便可以使ATP損耗路徑關(guān)閉和產(chǎn)生途徑同時開啟，所以AMPK信號通路又被稱為“細胞能量監(jiān)測器”[4]?；罨蟮腁MPK信號通路主要有兩條降糖方式，第一條是使肝糖原轉(zhuǎn)化、脂肪酸氧化，這樣可以增加骨骼肌對葡萄糖的攝取率并且增大對脂肪組織中葡萄糖的利用度，使機體對葡萄糖的攝取量增加，從而產(chǎn)生降低血糖的作用；第二是通過改善胰島素抵抗性能，增強胰島素受體對血糖的敏感性，使機體的糖代謝保持穩(wěn)定水平。

2 以AMPK信號通路為靶點來研究中藥降糖機制

利用中藥治療糖尿病從古至今有許多可靠病例，但其具體的降糖機制一直未予研究，而降糖藥物二甲雙胍(Met)作為臨床指南治療糖尿病的一線用藥，目前研究發(fā)現(xiàn)Met降低血糖主要通過激活A(yù)MPK，AMPK是治療糖尿病的作用靶點，因此可以利用AMPK信號通路為靶點來研究中藥的降糖機制。

2.1 大黃素

張蓉等[5]研究發(fā)現(xiàn)大黃素能夠通過克制脂多糖(LPS)的生成，從而激活MAPK通路中的ERK因子，控制炎癥因子IL-6、TNF-α的合成及分泌，同時激活A(yù)MPK和ACC信號通路，從而增加消耗葡萄糖的途徑，進一步改善炎癥所引起的胰島素抵抗狀況。洪海棉等人[6]通過研究大黃素3T3-L1對脂肪細胞葡糖糖攝取影響的實驗中得出結(jié)論是大黃素可促進 3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取功能，其降糖機制主要通過激活A(yù)MPK和 PPARγ信號通路。

2.2 黃連素

經(jīng)相關(guān)人員研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以激活A(yù)MPK信號通路，其激活機制與AMPK受體激動劑相一致，通過激活 AMPK信號通路或者促進蘇氨酸 172(Thr172)的磷酸化，使 Thr172的去磷酸化程度降低來間接激活A(yù)MPK[7]。黃連素通過激活A(yù)MPK和PI3K/Akt促進心肌細胞內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)的磷酸化，增加NO生成，對心肌起保護作用，同時提示了AMPK、Akt及eNOS可作為糖尿病心臟保護的潛在靶點。

2.3 黃芪多糖

宋杰等[8]通過研究黃芪多糖的降糖治療效果的實驗結(jié)果表明，黃芪多糖能顯著抑制游離脂肪酸引起NO含量及 p-AMPK，p-eNOS水平減少，從而可以使AMPK和eNOS及其磷酸化蛋白表達明顯減少。胡陽黔等[9]研究了黃芪多糖(APS)對游離脂肪酸(FFA)損傷的保護作用及其機制。結(jié)果顯示，APS對損傷具有良好的保護作用，其作用機制為黃芪多糖通過激活 AMPK，有效減少游離脂肪酸導致的胰島β細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，改善游離脂肪酸對胰島β細胞的脂毒性。

2.4 紅景天苷

Tao等[10]研究人員發(fā)現(xiàn)，紅景天苷(Salidroside)可通過調(diào)節(jié)AMPK和PI3K/Akt信號通路，劑量依賴性地促進肝細胞糖原合成激酶3β(GSK3β)和ACC的磷酸化、抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶Ⅰ(PEPCK)、G6Pase表達，降低實驗動物外周組織的脂質(zhì)蓄積，改善胰島素抵抗。

2.5 姜黃素

王沛堅等[11]通過利用姜黃素干預(yù)以高糖DMEM培養(yǎng)基復(fù)制人臍靜脈內(nèi)皮細胞的高糖損害模型中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著增加p-AMPK的表達，從而得出姜黃素可能通過激活A(yù)MPK/eNOS通路，顯著減輕高糖血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激水平。在體外實驗中，姜黃素通過作用 LKB1-AMPK通路，加快脂肪酸和葡萄糖的氧化，增強肌肉對胰島素的抵抗能力[12]。也有研究表明，姜黃素可能是通過激活 AMPK/p38 MAPK通路使大鼠L6肌管細胞葡萄糖攝取增加，從而增加了小鼠骨骼肌 AMPK磷酸化水平[13]。

2.6 降糖消渴顆粒

降糖消渴顆粒立足于肝脾腎三臟同治的辨證思路，針對于二型糖尿病最常見的“肝脾腎氣陰兩虛，挾熱挾瘀”證型而立，其主要的作用是“健脾益氣，滋養(yǎng)肝腎，養(yǎng)陰清熱佐以祛濕活血”，該方中的人參、地黃、山萸肉、黃連、丹參等藥物均有較確切的降糖效果，趙丹丹等[14]通過研究降糖消渴顆粒對DM大鼠的作用及AMPK信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)降糖消渴顆粒能夠調(diào)節(jié)AMPK-GLUT4信號通路，改善2型糖尿病大鼠的骨骼肌胰島素抵抗，還能夠調(diào)節(jié)AMPK-ACCC信號通路，促進脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)脂肪代謝。

2.7 降糖三黃片

降糖三黃片是在加味桃核承氣湯的基礎(chǔ)上通過加工而制成的片劑，具有泄熱通瘀、益氣養(yǎng)陰作用，主要針對糖尿病氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)兩大病機。吳偉[15]研究發(fā)現(xiàn)降糖三黃片能夠增強了胰島素的敏感性，增加糖尿病大鼠FINS水平及骨骼肌GLUT4 mRNA、GLUT4蛋白的表達。張萌[16]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)降糖三黃片具有增加肝臟AMPK表達與提高其活性的雙重作用，同時可以抑制PGG-1α在肝臟中的過表達，從而起到降低二型糖尿病大鼠血糖、血脂、胰島素抵抗的水平。

2.8 生脈飲

生脈飲由黨參、麥冬、五味子三味藥組成，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的功效。石佳娜[17]在研究生脈飲對糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝的實驗中發(fā)現(xiàn)生脈飲能改善糖尿病大鼠的脂質(zhì)代謝，并發(fā)現(xiàn)其改善脂質(zhì)代謝作用與其上調(diào)心肌p-AMPK、PPARα、FGF21，下調(diào)ACC、FAS、SREBP1、HMG-CoA等脂質(zhì)代謝途徑關(guān)鍵靶點蛋白的表達有關(guān)。

3 結(jié)語

糖尿病目前對于人類來說是一個影響范圍很廣的疾病，是一種由于遺傳與壞境因素共同導致的慢性代謝性疾病。目前許多研究均表明，AMPK信號通路是研究糖尿病發(fā)病與治療的一條重要途徑，目前研究發(fā)現(xiàn)通過AMPK信號通路可以抑制脂肪生成和TC、TG的合成，促進葡糖糖攝取和利用，降低脂肪酸的可用性，同時可以促進葡糖糖的轉(zhuǎn)運。而中醫(yī)藥治療糖尿病有很大的發(fā)展空間，可以利用AMPK信號通路作為研究中醫(yī)藥降糖機制的一個重要指標，對于中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究具有重要的指導意義。