含氟制劑運用于釉質(zhì)齲的研究進(jìn)展

黃玉梅,張石楠,劉娟

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 a.兒童口腔科 b.口腔預(yù)防科，昆明 650106)

釉質(zhì)是覆蓋于牙冠表面，由含鈣、磷的羥磷灰石晶體和少量蛋白質(zhì)、脂肪及水組成的無細(xì)胞結(jié)構(gòu)、無神經(jīng)血管的高度礦化組織。生理狀態(tài)下，釉質(zhì)晶體的脫礦與再礦化保持動態(tài)平衡，釉質(zhì)礦物質(zhì)穩(wěn)定存在。當(dāng)釉質(zhì)表面黏附的牙菌斑產(chǎn)酸致唾液pH低于臨界值(pH為5.4～5.5)時，脫礦與再礦化失衡，釉質(zhì)表面晶體間隙打開，鈣、磷等無機離子從釉質(zhì)中脫出，晶體溶解，釉質(zhì)脫礦形成釉質(zhì)齲(早期齲)[1]。

氟化物的運用有利于逆轉(zhuǎn)失衡，促進(jìn)釉質(zhì)再礦化。一方面，氟離子可與鈣離子結(jié)合成氟化鈣覆蓋于釉質(zhì)表層，或以部分溶解的晶體為“核”，結(jié)合其他礦物質(zhì)離子形成更加耐酸、耐腐蝕的氟磷灰石，防止釉質(zhì)進(jìn)一步溶解脫礦，促進(jìn)晶體生長，實現(xiàn)再礦化。另一方面，氟離子進(jìn)入致齲菌內(nèi)抑制糖代謝和糖酵解，減少細(xì)菌產(chǎn)酸對釉質(zhì)的侵蝕。氟的存在還可抑制細(xì)菌胞外多糖的形成，減少細(xì)菌間的相互黏附以及在牙面的定植。多年來，氟化物一直是治療脫礦最常用的材料之一[2-3]。傳統(tǒng)氟化物的運用方式包括全身運用(飲水氟化、牛奶氟化、氟滴劑等)和局部應(yīng)用(將氟化物添加到牙膏、涂膜性材料等載體內(nèi)形成含氟牙膏、氟化物清漆、氟化泡沫等)。氟化物的運用應(yīng)以個人患齲風(fēng)險評估為基礎(chǔ)，若氟用量控制不佳將導(dǎo)致氟牙癥、氟骨癥等。因單一氟化物的再礦化能力有限，將氟化物與其他制劑聯(lián)合運用是研究的新方向?，F(xiàn)就氟與其他制劑聯(lián)合運用于早期齲再礦化的研究進(jìn)展予以綜述。

1 氟化物與磷酸鈣體系聯(lián)合運用

唾液中的鈣、磷含量較低，單純含有氟化鈉的藥物再礦化的能力有限，即使使用含有5%氟化鈉的清漆也只能抑制大約43%的恒牙齲齒和37%的乳牙齲齒[4]。鈣、磷是牙齒的主要礦物質(zhì)元素，對釉質(zhì)再礦化起到至關(guān)重要的作用，但若氟化物的量與鈣、磷離子的量不匹配，多余的氟化物將不起作用；相反，當(dāng)與飽和鈣、磷酸鹽的溶液接觸時，氟化物會加速沉淀至牙齒表面。因此，在釉質(zhì)的再礦化過程中，只有氟與鈣、磷離子同時存在才能達(dá)到最優(yōu)效果[5]。

1.1氟化物與功能性磷酸三鈣(functional tricalcium phosphate，fTCP)聯(lián)合運用 fTCP是延胡索酸(一種有機分子)與β-磷酸三鈣混合反應(yīng)后生成的。作為一種鈣磷載體，在未接觸口腔環(huán)境時，β-磷酸三鈣被延胡索酸分子包裹，與氟化鈉各自獨立，以避免過早發(fā)生反應(yīng)；當(dāng)應(yīng)用到牙體上后，屏障膜被唾液破壞，釋放出的鈣、磷離子促進(jìn)反應(yīng)向再礦化方向移動[6]，同時與氟化鈉生成氟化鈣、氟磷灰石等沉淀物以保護牙面，提升牙齒的耐酸能力。

含有fTCP的代表性產(chǎn)品ClinproTMwhite varnish(適樂)是一種含5%氟化鈉(2.26% F-)的氟化物清漆，其能以均勻薄膜的形式黏附在牙齒表面，在短時間內(nèi)提供高濃度的氟化物，從而創(chuàng)造了一個促進(jìn)鈣磷離子吸收沉積、釉質(zhì)晶體生長以實現(xiàn)牙體再礦化的微環(huán)境。ClinproTMwhite varnish較單純應(yīng)用氟制劑能更有效地促進(jìn)釉質(zhì)表面無機物沉積和再礦化的發(fā)生[7]。M Nagi等[8]觀察人釉質(zhì)表面的顯微照片發(fā)現(xiàn)，與脫礦釉質(zhì)表面的蜂窩狀結(jié)構(gòu)不同，ClinproTMwhite varnish處理后的標(biāo)本表面可見一層球狀結(jié)構(gòu)沉積物。隨后有學(xué)者對這層沉積物進(jìn)行了描述：其是由羥基磷灰石、氟磷灰石和氟氫磷灰石晶體相互連接、生長形成的礦化結(jié)構(gòu)，這種密度與健康牙釉質(zhì)相近的晶體填補了釉柱間隙的凹陷和脫礦孔隙[9]。在預(yù)防和治療固定正畸所致的釉質(zhì)脫礦方面，ClinproTMwhite varnish與含雙氟硅烷溶液的氟保護漆(0.1% F-)具有相同的療效[10]，與人工唾液、護牙素、長效玻璃離子保護膜等其他臨床常用的再礦化劑相比，ClinproTMwhite varnish也有更好的再礦化和抗酸性表現(xiàn)[11]。

ClinproTMwhite varnish屬于高氟產(chǎn)品(2.26% F-)，臨床上需由專科醫(yī)師根據(jù)患者年齡及齲活躍性選擇應(yīng)用。一般每半年涂布1次。氟化物用量控制不當(dāng)可導(dǎo)致急慢性氟中毒，降低氟濃度能提高材料的安全性。ClinproTMtooth crèmes是含fTCP的低氟產(chǎn)品(0.095% F-)，Rao等[12]模擬日常刷牙頻率，每日涂布2次再礦化材料，5 d后測出ClinproTMtooth crèmes與5%氟化鈉的釉質(zhì)顯微硬度分別增加54.88%和43.42%，表明ClinproTMtooth crème具有再礦化潛力，可用于日常口腔清潔。

1.2氟化物與酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣(casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate，CPP-ACP) 聯(lián)合應(yīng)用 CPP-ACP是一種含高濃度鈣磷的蛋白衍生物，能夠黏附于釉質(zhì)、牙菌斑以及軟組織表面。當(dāng)口腔內(nèi)pH值降低時，CPP-ACP分解出的鈣離子和磷酸鹽能在脫礦病損內(nèi)保持較高的濃度梯度，同時緩沖部分菌斑產(chǎn)生的酸，抑制釉質(zhì)脫礦、促進(jìn)再礦化[13]。CPP-ACP的應(yīng)用能減少正畸治療中白斑齲的發(fā)生[14]，也能減少牙釉質(zhì)脫礦后的表面軟化和形態(tài)變化[15]。但由于1個氟磷灰石[Ca10(PO4)6F2]晶胞需要有2個氟離子、10個鈣離子和6個磷酸根離子才能形成，因此僅含鈣磷離子的材料再礦化潛力明顯低于其他同時含氟與鈣磷離子的材料[5]。為進(jìn)一步提高CPP-ACP局部應(yīng)用效果，有學(xué)者將其與氟化物(0.09% F-)結(jié)合，形成酪蛋白磷酸肽鈣氟磷復(fù)合體 (casein phosphopeptides with amorphous calcium fluoride phosphate，CPP-ACFP)。人工釉質(zhì)齲樣本涂布CPP-ACFP后，礦物質(zhì)的含量可隨干預(yù)時間的延長而逐漸增加，12周后 CPP-ACFP組白堊斑病變深度明顯較CPP-ACP組變淺[16]，氟離子的存在介導(dǎo)了更進(jìn)一步的再礦化。CPP-ACFP是一種有機納米復(fù)合物，在唾液內(nèi)的溶解度較晶體相的fTCP高，與ClinproTMwhite varnish相比，CPP-ACFP能釋放更多的鈣、磷酸根離子，并且基本能在24 h內(nèi)釋放出所添加的全部氟離子[17]。在臨床齲白斑的治療中，涂布CPP-ACFP 12個月后受試者的唾液氟還能保持在較高水平[18]，與單獨應(yīng)用氟化物或CPP-ACP相比，CPP-ACFP的釉質(zhì)脫礦值在4周時就有明顯改善[19]。目前CPP-ACFP治療齲白斑的遠(yuǎn)期效果尚不能充分肯定，在正畸脫礦患者的口腔內(nèi)每日涂膜1次CPP-ACFP，1年后患者的口內(nèi)照片和熒光成像中早期齲的白堊色改變成效不顯著[20]，這可能是由于氟離子與鈣和磷離子在脫礦表層形成再礦化層，而深層組織未得到充分再礦化所致[21]。另外，CPP-ACFP類產(chǎn)品因其可能的過敏反應(yīng)等而不能完全取代傳統(tǒng)氟化物，但仍可作為正?？谇恍l(wèi)生維護的補充措施推廣。

2 氟化物與樹脂玻璃離子交聯(lián)聚合物

樹脂加強型玻璃離子保護膜(ClinproTMXT Varnish)是氟化物與樹脂玻璃離子的交聯(lián)聚合物，主要成分是硅烷化的甘油磷酸鈣、氟鋁硅酸鹽玻璃、甲基丙烯酸羥乙酯[22]。甘油磷酸鈣能持續(xù)釋放鈣和磷酸鹽，維持唾液中這些離子的過飽和水平，氟鋁硅酸鹽玻璃則作為一個“蓄氟池”，配合含氟牙膏的使用，達(dá)到長效釋氟的效果，為牙體提供抗酸保護，幫助口腔維持有利的再礦化條件[23]?！八嵛g”處理可打開牙面表層微孔，甲基丙烯酸乙酯發(fā)生光活化自由基聚合反應(yīng)后可在牙面上形成可靠的微機械固位，從而保證材料的長期存在，甲基丙烯酸羥乙酯還賦予樹脂材料抗菌活性，減少了微生物在材料表面的定植及繼發(fā)齲的發(fā)生[24]。Virupaxi等[25]采用氟離子電極測定法比較了ClinproTMXT Varnish、Fluoritop SR和Fluorprotector不同品牌的氟化物涂膜6個月內(nèi)氟離子的釋放量發(fā)現(xiàn)，ClinproTMXT Varnish釋放的總量最多，且能保持長時間的有效釋氟量。

樹脂加強型玻璃離子保護膜用途廣泛。在改善正畸固定矯治器周圍脫礦病損的研究中，ClinproTMXT Varnish在礦物質(zhì)熒光強度及顏色恢復(fù)方面有可靠的短期和長期效果[23]，特別是對于高齲風(fēng)險和依從性差的患者，在正畸過程中使用能獲得較佳的療效[26]。樹脂加強型玻璃離子用于乳恒牙窩溝封閉時，與傳統(tǒng)樹脂型材料相比，添加了玻璃離子的牙面微環(huán)境中具有較高的氟離子水平[27]，但由于ClinproTMXT Varnish只是涂膜性材料，抗機械摩擦的性能較差，也有研究稱樹脂加強型玻璃離子保護膜的口腔內(nèi)保存率低，6個月內(nèi)便有不同程度脫落[28]。

3 氟化物與抑菌材料聯(lián)合運用

抑菌劑在維持口腔微生物平衡方面具有重要作用，高齲風(fēng)險人群的口腔致齲菌比較復(fù)雜，目前研究的一個方向是氟化物與抑菌劑的聯(lián)合運用，在降低釉質(zhì)溶解度、保證抗齲效果的同時，改變口腔微生態(tài)，減少致齲菌的定植。

3.1氟化物與木糖醇聯(lián)合應(yīng)用 木糖醇是一種五碳糖醇，雖與蔗糖具有相同的甜味特性，但在口腔中不能被致齲菌發(fā)酵利用轉(zhuǎn)化為乳酸，因而可以顯著降低細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物對牙面的損害，與氟化物聯(lián)合運用可促進(jìn)其他礦物質(zhì)離子滲透到脫礦的牙體組織內(nèi)，促進(jìn)牙齒再礦化[29]。經(jīng)常咀嚼含有木糖醇的口香糖可促進(jìn)唾液分泌，提高唾液中鈣、磷的含量，也能為再礦化提供有利條件。添加10%木糖醇的含氟牙膏與不含木糖醇的含氟牙膏相比，使用2.5～3年可減少13%的齲齒[30]。Rajan等[31]研究發(fā)現(xiàn)，每日分別使用含氟牙膏(0.1% F-)、CPP-ACPF、Remin Pro(含氟和木糖醇的羥基磷灰石)、SHY-NM(生物活性玻璃)4種再礦化劑進(jìn)行2次再礦化，在偏光顯微鏡下觀察到Remin Pro改善病變的效果較優(yōu)。Leila等[32]的研究也觀察到，含有木糖醇的兩種再礦化材料MI paste plus和Remin Pro的礦化線較人工唾液組更粗、更清晰。一項為期兩周的單盲隨機臨床試驗表明，采用Remin Pro涂抹脫礦牙面，在縮小牙面白堊斑面積、增加牙面礦物質(zhì)含量方面與CPP-ACFP和2%氟化鈉的效果相同，對于牙面出現(xiàn)早期齲損的兒童可推薦使用[33]。但有研究表明，與氟化物或木糖醇益生菌牙膏相比，使用木糖醇牙膏刷牙并不能有效降低變異鏈球菌和乳酸桿菌水平[34]。長期使用木糖醇產(chǎn)品后，變形鏈球菌會產(chǎn)生“抗藥性”，這是因為口腔生態(tài)環(huán)境復(fù)雜，口腔內(nèi)的菌斑是由多種細(xì)菌微生物組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，實驗室模型無法完全模擬真實的細(xì)菌生物膜、產(chǎn)生刺激性唾液以及牙齒表面形態(tài)等影響再礦化的因素，因此雖然木糖醇在實驗室中顯示出較好的性能，但木糖醇是否在體內(nèi)具有長期有效的防齲性能還有待觀察[30]。

3.2氟化物與精氨酸聯(lián)合應(yīng)用 精氨酸是一種存在于唾液和菌斑中的半必需氨基酸，因其能抑制致齲菌的生物活性而被運用于口腔。與氟化物的防齲機制不同，精氨酸能顯著影響苯乙胺、胍丁胺和氨基葡萄糖-6磷酸等代謝物的水平，而氟化物主要影響苯乙胺、N-甲基谷氨酸和胍丁胺等代謝物的水平[35]。精氨酸與氟化鈉聯(lián)合應(yīng)用較兩者單獨使用可更徹底地破壞變形鏈球菌生物膜的微結(jié)構(gòu)[36]。Li等[37]的薈萃分析顯示，與單獨使用氟化物相比，精氨酸與氟化鈉聯(lián)合使用對早期齲和根面齲有協(xié)同作用，且尚未發(fā)現(xiàn)與精氨酸使用相關(guān)的不良反應(yīng)。精氨酸的水平也并非越高越好，4%和8%的精氨酸促進(jìn)釉質(zhì)再礦化的作用不如2%精氨酸-氟化鈉牙膏明顯[38]?？蓪⒕彼嶙鳛橐志鷦┨砑拥窖栏嘀?，一方面，精氨酸在口腔內(nèi)分解后產(chǎn)生的氨可以中和菌斑生物膜內(nèi)產(chǎn)生的酸，破壞產(chǎn)酸/耐酸細(xì)菌的生存環(huán)境及生長優(yōu)勢；同時，精氨酸溶解菌的增加減少了生物膜內(nèi)致齲菌的數(shù)量，改善了齲齒活躍個體的口腔微環(huán)境，削弱了致齲菌對牙體的破壞[39]。另一方面，添加2%精氨酸的氟化鈉牙膏中礦物質(zhì)的含量較單純含氟牙膏高[38]，配方中礦物質(zhì)離子的釋放有助于提高牙表面的鈣/磷比，從而抑制牙菌斑中的酸對釉質(zhì)的溶解，彌補礦物質(zhì)流失。Bijle等[40]發(fā)現(xiàn)，加入了2%精氨酸的兒童含氟牙膏(0.06% F-)可達(dá)到與成人配方牙膏(0.11% F-)相當(dāng)?shù)脑俚V化潛力，用于生長發(fā)育期的兒童有利于降低氟中毒的風(fēng)險。目前針對精氨酸聯(lián)合氟化物的臨床研究較少，未來還需要通過更多高質(zhì)量、設(shè)計嚴(yán)格的臨床試驗以及系統(tǒng)評價來進(jìn)一步探索與評價兩者聯(lián)合應(yīng)用的價值。

4 小 結(jié)

氟化物的運用是促進(jìn)牙體再礦化和治療早期齲的基礎(chǔ)手段，將氟化物與其他防齲制劑聯(lián)合運用有助于提高氟離子的有效利用率，增強氟化物的再礦化效果。不同的含氟制劑的作用機制不同，各種材料的再礦化效果與氟的濃度、氟與其他成分的協(xié)同作用、材料的使用頻率和用量等密切相關(guān)。含氟制劑在日常生活及臨床中的運用應(yīng)該以個體的患齲風(fēng)險評估為依據(jù)，以規(guī)避氟過量使用導(dǎo)致不良影響，同時最大化地發(fā)揮再礦化作用。對已有的含氟制劑進(jìn)行更深入的研究，或?qū)ふ腋影踩咝?、使用更加簡單便捷的再礦化材料仍是未來研究的重點。