HIV/HBV共感染的發(fā)病機制及治療進展

劉思宇，王福祥，陳曉紅

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院感染科，哈爾濱150001；2.深圳市第三人民醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)和慢性乙型肝炎是至今無法有效治愈的兩大傳染性疾病。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布，截至2018年底全世界約有3 790萬人感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)，其中5%～20%的患者同時感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)[1]。每年因感染HBV導(dǎo)致的肝臟纖維化及肝癌的死亡人數(shù)約為62萬[2]。HIV和HBV有同樣的傳播途徑，主要為母嬰傳播、性傳播、血液傳播，故兩者合并感染率較其他機會性感染更高，但不同區(qū)域流行率差異顯著，反映了不同傳播途徑對流行率的影響。以中國為例，HIV感染者中合并HBV的感染率約為10%，但各地區(qū)流行率為5%～15%不等[3]；培爾頓·米吉提等[4]報道，新疆地區(qū)HIV/HBV的合并感染率高達38%。近年來，有效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy，ART)的廣泛應(yīng)用，顯著降低了HIV感染的發(fā)病率和病死率，并且延長了HIV感染者的預(yù)期壽命，其中，具有對HIV和HBV雙重抗病毒活性的ART藥物，尤其是替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)可顯著改善HIV/HBV共感染者的疾病轉(zhuǎn)歸[5]。但是，即使ART有效地抑制了HIV/HBV的復(fù)制，HIV/HBV共感染者的發(fā)病率及病死率仍顯著高于單純HIV感染患者[6]。有報道，HIV/HBV共感染者因肝臟相關(guān)疾病死亡的概率是單純HIV感染患者的8倍，是單純HBV感染者的19倍[7]。因此，如何更高效地抑制HIV/HBV復(fù)制，減少藥物的肝臟毒性，減慢患者肝臟疾病進展速度成為目前的研究要點?，F(xiàn)就HIV/HBV共感染的發(fā)病機制及治療進展予以綜述。

1 HIV/HBV共感染的發(fā)病機制

1.1HBV感染的自然病程 HBV是一種嗜肝病毒和非致細胞病變的病毒。人體感染HBV后主要分為四個階段，免疫耐受期：包括HBV高水平復(fù)制或肝臟炎癥指標(biāo)的不活躍顯示，可以檢測到HBV-DNA、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)，由于高水平的HBV血癥，此期感染率高；免疫清除期：肝臟活檢表現(xiàn)為肝臟炎癥及肝臟酶學(xué)指標(biāo)升高，可以檢測到HBV-DNA、HBsAg和HBeAg，仍有傳染性；低(非)復(fù)制階段：HBV-DNA水平低于檢測下限或者檢測不到，血清HBeAg陰性，乙型肝炎表面抗體(hepatitis B surface antibody，HBsAb)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴隨之后的乙型肝炎e抗體(hepatitis B e antibody，HBeAb)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換都表明HBV感染的控制；再活動期：5%～15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎爆發(fā)，表現(xiàn)為HBeAg陰性、HBeAb陽性，HBV-DNA中到高水平復(fù)制，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[8]。

HBV進入肝細胞脫核衣殼后在肝細胞內(nèi)復(fù)制，含HBV基因組的核衣殼被運輸?shù)礁渭毎?，基因組作為松弛環(huán)狀DNA(relaxed circularDNA，rcDNA)被釋放；rcDNA在細胞核中通過宿主細胞修復(fù)機制轉(zhuǎn)化為染色體外的共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)微染色體，cccDNA是所有HBV-DNA轉(zhuǎn)錄的模板，引導(dǎo)生成DNA聚合酶、HBeAg、乙型肝炎核心抗原以及參與控制cccDNA轉(zhuǎn)錄活性的多功能X蛋白和包膜型/表面蛋白型HBsAg[9]。聚合酶編碼的大型前基因組RNA(pregenomic RNA，pgRNA)是乙型肝炎核心抗原和聚合酶蛋白的RNA模板，聚合酶和pgRNA通過與核心蛋白亞基因組被復(fù)合包裝(如核衣殼)，引發(fā)pgRNA逆轉(zhuǎn)錄形成rcDNA，而后HBsAg包裹rcDNA為成熟的感染性病毒粒子并從細胞中釋放，或者再循環(huán)到細胞核中以補充/擴增cccDNA；同時，pgRNA可逆轉(zhuǎn)錄形成線性雙鏈HBV-DNA后整合到宿主基因組中，類似于HIV，而cccDNA非常穩(wěn)定能持續(xù)存在，因此它是治愈的主要障礙[10]。

在健康人群中，人體的多種特異的免疫細胞應(yīng)答和HBsAg的丟失降低了90%～95%的感染概率[11]，并且通過血清學(xué)轉(zhuǎn)換提供了對抗再次感染的保護性抗體。然而，在HIV感染者中，由于免疫系統(tǒng)受損，HBsAg和HBeAg的清除率下降，感染概率增加[11]。與單純HBV感染者相比，HIV/HBV合并感染提高了ART治療的復(fù)雜性，包括肝臟纖維化、壞死、炎癥改變、老齡化、CD4+T淋巴細胞減少等多種因素，增加了患者的病死率[11-12]。

1.2HIV對慢性乙型肝炎病程進展的影響 HIV感染加快HBV相關(guān)肝臟疾病進展的機制是多方面的，特別是在對抗HBV有效的ART背景下?？赡茉虬ǎ篐IV直接作用于肝臟中多種細胞、微生物異位增加及全身循環(huán)中增加的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的活化作用、促進肝臟炎癥進展、影響HBV感染的自然病程、增加肝臟損傷的概率等。

1.2.1HIV直接感染肝臟中多種細胞 體外研究表明，HIV可以感染包括造血干細胞庫普弗細胞和肝細胞在內(nèi)的多種肝臟細胞[13]。同時，對猿猴免疫缺陷病毒感染的獼猴和HIV感染的人源化小鼠等動物模型的研究均表明，HIV可以持續(xù)存在于進行ART的肝臟，主要存在于Kupffer細胞中[14]。但是，HIV是否持續(xù)存在于長期ART患者的肝臟細胞中還有待研究。

1.2.2微生物異位增加及LPS的活化作用 在未經(jīng)治療的HIV感染者胃腸道中CD4+T淋巴細胞的消耗導(dǎo)致微生物異位增加[15]，從而導(dǎo)致循環(huán)LPS水平增高。LPS結(jié)合Toll樣受體4進而激活核因子κB和其他通路，導(dǎo)致促炎細胞因子產(chǎn)生，與未感染對照組和單純HBV感染組相比，HIV/HBV共感染者中循環(huán)LPS水平持續(xù)升高[16]，然而，截至目前并沒有發(fā)現(xiàn)LPS與肝臟纖維化的直接相關(guān)性。有實驗證實，CXC趨化因子配體10，即活化的T細胞上表達的CXC趨化因子受體[chemokine(C-X-C motif)receptor，CXCR]3的配體，與HIV/HBV共感染中轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)，并且可能通過活化的T細胞遷移到肝臟而導(dǎo)致肝臟疾病[16]。因此，抑制趨化因子可能減少HIV/HBV共感染患者肝臟疾病的進展還有待進一步研究。

1.2.3對肝臟細胞的直接作用 臨床觀察也表明，HIV/HBV共感染發(fā)生肝纖維化及肝硬化、終末期肝病、肝細胞癌的危險指數(shù)較單獨HBV感染的患者更高[11]。在ART后病毒復(fù)制被抑制的情況下，HIV可能通過包膜糖蛋白120與肝細胞和造血干細胞上表達的CXCR4結(jié)合來促進肝臟炎癥及纖維化[17]。同樣，與單純HIV感染者相比，HIV/HBV共感染者，尤其是合并HBV B亞型的患者發(fā)生急性肝炎、肝功能異常、肝臟相關(guān)病死率的風(fēng)險更高[18]。

1.2.4影響HBV正常的疾病進展 與單純HBV感染患者相比，合并HIV感染患者的急性HBV感染的慢性化比率更高[19]。在HIV/HBV共感染的患者中觀察到，合并HIV感染較單獨HBV感染減慢了HBsAg、HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，增加了HBV-DNA的病毒載量，升高了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的水平；同時也有研究表明，與單純HBV感染患者相比，共感染患者HBsAg陰轉(zhuǎn)和(或)血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率更高，在HIV/HBV共感染的觀察研究中，高達22%的患者出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，并且隨著隨訪時間延長，陰轉(zhuǎn)率增高，考慮與患者快速的免疫重建反應(yīng)有關(guān)[19-21]。但這些研究多為回顧性研究，不包括ART治療前CD4+T淋巴計數(shù)低的患者，因此，血清HBsAg、HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HIV共感染間的影響作用仍需考究。

1.2.5增加肝損傷及炎癥反應(yīng)的概率 共感染患者增加了高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active anti-retroviral therapy，HAART)相關(guān)的肝臟毒性，尤其在低CD4+T淋巴計數(shù)的患者中，肝臟相關(guān)的病死率更高[18]。并且，在開始ART之后，免疫炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生可能與肝臟相關(guān)疾病的干擾及肝功能異常有關(guān)[16]。

1.3HBV對HIV病程進展的影響 有報道，慢性HBV感染患者持續(xù)活躍的免疫應(yīng)答可能會增加HIV的復(fù)制，HBV可以感染免疫細胞特別是CD4+T淋巴細胞，可能加速CD4+T淋巴細胞的凋亡或者滯后HAART治療后的免疫重建，HBV還可能通過HAART治療期間出現(xiàn)的肝毒性迫使患者藥物減量或停藥而降低藥物的作用[22]。另一項隊列研究表明，在ART治療的前三年，HIV患者中HBsAg陽性的患者CD4+T淋巴細胞的恢復(fù)較單純HIV感染者明顯緩慢[23]。同樣，也有研究顯示，HBVx蛋白可誘導(dǎo)復(fù)制HIV長末端重復(fù)轉(zhuǎn)錄序列，這提示HBV可能改變HIV進程，促進HIV感染者進展到AIDS[24]。

2 HIV/HBV共感染的治療進展

2.1HIV/HBV共感染治療現(xiàn)狀 由于HIV/HBV共感染患者疾病進展的復(fù)雜性、病毒耐藥、藥物毒性等原因，對這部分患者的管理也極為復(fù)雜。和HIV一樣，許多國家著手于探索HBV治愈的策略，但與HIV感染不同的是HBV感染的清除有一個明確的生物學(xué)標(biāo)志物，即HBsAb的產(chǎn)生，然而持續(xù)存在的cccDNA和HBsAg是治療的主要障礙[25-26]。使用現(xiàn)有的核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可以成功抑制HBV-DNA的復(fù)制，可減少但不能清除HBsAg，且對cccDNA作用不大，從而導(dǎo)致了許多患者在核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑停用后會出現(xiàn)病毒學(xué)的反彈。因此，HBV的治療重點在于通過抑制病毒復(fù)制進而延緩或者阻止肝臟炎癥和纖維化的進展，以降低肝硬化及肝細胞癌發(fā)生的概率。我國《艾滋病診療指南》(2018版)建議，不管CD4+T淋巴細胞水平如何，只要無抗HIV暫緩治療的指征，均建議盡早啟動HAART[27]。HIV/HBV共感染者應(yīng)同時兼顧治療兩種病毒感染，包括兩種抗HBV的藥物，HAART方案核苷類藥物一線推薦TDF或丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)+拉米夫定(Lamivudine，3TC)或恩曲他濱(Emtricitabine，F(xiàn)TC)(TDF+FTC及TAF+FTC有合劑劑型)，其中TAF是TDF的前體，對HIV-1、HIV-2和HBV均有抗病毒活性[27]，與TDF相比，TAF具有更高的外周血單個核細胞和肝細胞內(nèi)藥物濃度，因而給藥劑量更低且毒性更小[28]。TAF對腎功能和骨密度的不良反應(yīng)減少的同時，保留了較高的HIV和HBV的抑制率[28-29]。因TDF有腎臟損傷的不良反應(yīng)，對30 mL/min<肌酐清除率<50 mL/min的患者可以考慮應(yīng)用TAF+FTC/3TC方案，但是TAFⅢ 期臨床試驗尚未批準(zhǔn)用于腎小球濾過率<30 mL/(min·1.73 m2)的患者，在不能使用TDF/TAF時，可以在HAART的基礎(chǔ)上應(yīng)增用恩替卡韋[30]。肝移植可用于終末期肝病的HIV感染患者。在HIV感染患者中，在使用HAART之前，最初嘗試肝移植的結(jié)果很差，報道的3年生存率僅為44%，然而，HAART的使用延長了患者的生存時間[31]。

2.2藥物耐藥性 中國艾滋病診療指南不建議單純使用一種對HBV有活性的核苷類藥物(TDF、3TC、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋)的方案抗HBV，以避免誘導(dǎo)HIV對核苷類藥物耐藥性的產(chǎn)生[27]。3TC雖然對HIV/HBV合并感染者的病毒有抑制作用，但長遠觀察發(fā)現(xiàn)服藥2年和4年后的耐藥率分別為50%和90%，F(xiàn)TC有著相同的有效性和耐藥性，對3TC耐藥的患者可以換為阿德福韋酯和TDF，且與3TC相比，阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率較低，服藥2年后的耐藥率為2%或更少[32]。TDF因?qū)IV/HBV其感染患者具有明顯的雙抗病毒活性而被廣泛應(yīng)用于HIV/HBV共感染的患者，但是，持續(xù)治療6年后，有超過10%的患者仍然處于持續(xù)的低病毒載量血癥[33]。TAF是最近被批準(zhǔn)用于治療HIV和HBV感染者的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抑制病毒效果明顯、肝腎損傷小、耐藥屏障高的優(yōu)勢。調(diào)查顯示，大多數(shù)抑制病毒效果明顯的二代核苷類似物藥物(TDF和恩替卡韋)的病毒學(xué)失敗原因與服藥的依從性差有關(guān)，而不是藥物本身的耐藥屏障低[34]。

2.3HBV病毒學(xué)反彈 有報道稱，HBV-DNA水平持續(xù)低于檢測下限的長期規(guī)律性抗病毒治療的共感染患者，中斷或者停用TDF可能造成病毒反彈和肝臟酶學(xué)的爆發(fā)[35]。這些案例多發(fā)生于旅行途中忘記帶藥以及為避免藥物相互作用或毒性而暫停服藥的患者中。通常情況下，病毒學(xué)的反彈會伴隨著HBeAg或HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，因而造成免疫失衡和肝臟的損害，尤其在那些不能早期發(fā)現(xiàn)的患者中。近年來，在HIV/HBV/丙型肝炎病毒三重感染患者中，抗丙型肝炎病毒治療過程中有誘發(fā)HBV活動，進而導(dǎo)致肝衰竭的報道[27]。因此，在臨床工作中，除選擇適合的個體化ART方案外，提高患者服藥的依從性及規(guī)律的血清學(xué)監(jiān)測也是必不可少的。

2.4HBV預(yù)防 與其他類型肝炎預(yù)防不同，接種乙肝疫苗是目前乙型肝炎防治最經(jīng)濟有效的預(yù)防措施，但HIV感染者對乙肝疫苗應(yīng)答率低，應(yīng)答后也不能持久維持高保護性抗體效價；在常規(guī)0-1-6個月的免疫接種程序后，90%～95%的健康成人可獲得有效的保護性抗體，而僅有17.5%～71%的HIV感染者能產(chǎn)生有效的抗體[36]。對于HIV感染者應(yīng)定期復(fù)查乙肝五項，未接種者及抗體不足者及時在醫(yī)師指導(dǎo)下進行接種。同時，在高危人群中，積極開展宣傳教育，做到從源頭切斷傳播途徑。

3 小 結(jié)

即使在高效的抗HBV的ART背景下，HIV與HBV之間仍通過多種機制相互影響疾病的進展及轉(zhuǎn)歸，最終導(dǎo)致嚴重的臨床結(jié)局。因此，在臨床工作中應(yīng)實時監(jiān)測共感染患者的肝臟相關(guān)指標(biāo)，定期隨訪患者服藥情況，提高患者依從性，及早發(fā)現(xiàn)及治療病毒學(xué)治療失敗的患者。對合并丙型肝炎病毒感染的HIV感染者，若無禁忌，可同時抗病毒治療，但要注意監(jiān)測HBV及肝功能情況，防止出現(xiàn)HBV反彈。對HIV感染人群常規(guī)篩查乙肝五項，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防，對于HBsAb陰性HIV感染者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下給予乙肝疫苗預(yù)防接種。隨著分子生物學(xué)、藥理學(xué)及相關(guān)作用機制研究的不斷深入，將來新型抗HBV、HIV藥物有望治愈HBV和HIV感染者。