生物力納米腫瘤學(xué)的研究進(jìn)展*

曾浩文，楊祥良，2，李子福，2

(1.華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，武漢 430074；2.國家納米藥物工程技術(shù)研究中心，武漢 430074)

近年來，隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展[1]，結(jié)合多模納米成像技術(shù)、原子力顯微鏡表征技術(shù)、微/納尺度光刻加工技術(shù)所發(fā)展的納米探針從組織、細(xì)胞乃至分子水平深入揭示腫瘤力學(xué)微環(huán)境演化；另一方面，新型納米操作子通過對(duì)腫瘤組織或細(xì)胞進(jìn)行力學(xué)干預(yù)實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷。納米技術(shù)應(yīng)用于腫瘤力學(xué)生物學(xué)所取得的突破提示生物力納米腫瘤學(xué)作為一個(gè)新的學(xué)術(shù)方向逐漸形成。生物力納米腫瘤學(xué)旨在運(yùn)用納米技術(shù)最新進(jìn)展，結(jié)合力學(xué)和工程學(xué)的原理和方法，從基因、蛋白質(zhì)到細(xì)胞、組織、器官乃至整體多層面研究腫瘤力學(xué)微環(huán)境及其調(diào)控的相關(guān)機(jī)制，為腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)治療提供新的原理和方法。腫瘤組織與腫瘤細(xì)胞涉及的生物力一般介于皮牛(pN)至納牛(nN)級(jí)別，作用范圍在納米(nm)至微米(μm)尺度，常規(guī)檢測(cè)技術(shù)很難實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)測(cè)量，而納米技術(shù)在腫瘤力學(xué)生物學(xué)上具備其他技術(shù)無法比擬的優(yōu)勢(shì)。本文擬總結(jié)生物力納米探針與生物力納米操作子最新研究進(jìn)展，討論生物力納米腫瘤學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)，并展望其未來發(fā)展方向。

1 生物力納米探針

生物力納米探針指能測(cè)定腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞力學(xué)性能的納米探針，生物力納米探針分為兩類：①可主動(dòng)對(duì)腫瘤組織或細(xì)胞施加機(jī)械力，通過檢測(cè)腫瘤組織或細(xì)胞受力后的反應(yīng)測(cè)得腫瘤組織或細(xì)胞的力學(xué)性能；②不能主動(dòng)對(duì)腫瘤組織或細(xì)胞施加機(jī)械力，但可以在腫瘤組織或細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)械力作用下產(chǎn)生變形，進(jìn)而反推出腫瘤組織或細(xì)胞力。

1.1腫瘤組織力學(xué)性能檢測(cè) 腫瘤組織異常的力學(xué)性能主要體現(xiàn)在“三高”：高腫瘤組織硬度、高間質(zhì)液體壓力和高固體應(yīng)力(solid stress)[2]。腫瘤組織硬度表征的是腫瘤組織對(duì)彈性變形的阻力，液體壓力主要來源于腫瘤間質(zhì)液體施加的壓力，而固體應(yīng)力主要來源于腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)等固體成分[3]。檢測(cè)腫瘤組織固體應(yīng)力有以下3種方法：①將腫瘤塊對(duì)半切開，腫瘤切面在殘余固體應(yīng)力驅(qū)使下變形：向外凸出意味著局部壓縮力，而向內(nèi)凹陷意味著局部張力；②將腫瘤切成薄片，殘余的固體應(yīng)力使腫瘤片在三維空間變形，此方法尤其適用固體應(yīng)力小的轉(zhuǎn)移灶；③利用芯針活檢釋放固體應(yīng)力，該方法能原位檢測(cè)腫瘤內(nèi)部固體應(yīng)力，同時(shí)離體測(cè)量癌旁組織對(duì)腫瘤組織施加的固體應(yīng)力[4]。上述方法原理相同：先以可控的方式人為釋放腫瘤內(nèi)固體應(yīng)力，然后利用超聲成像技術(shù)重構(gòu)切面形變并結(jié)合有限元理論計(jì)算出腫瘤組織固體應(yīng)力[5]。然而，這種侵入式腫瘤固體應(yīng)力測(cè)量會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，借助臨床現(xiàn)有檢測(cè)儀器和技術(shù)，如磁共振彈性成像、超聲彈性成像或超聲橫波彈性成像，新型納米探針有望以無損的方式測(cè)定惡性實(shí)體瘤固體應(yīng)力。發(fā)展能夠活體、原位、實(shí)時(shí)、無損檢測(cè)腫瘤固體應(yīng)力的納米探針對(duì)于闡明腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及藥物治療中腫瘤力學(xué)微環(huán)境的演化過程具有重要意義。

組織硬化是乳腺癌、肝癌等惡性實(shí)體瘤臨床觸診的理論依據(jù)。不同于腫瘤固體應(yīng)力的測(cè)量，生物力納米探針在腫瘤組織硬度測(cè)量已經(jīng)有重要應(yīng)用。利用壓電材料鋯鈦酸鉛制備的兩種生物力納米探針提高了腫瘤針刺活檢取樣成功率[6]。第一種可獨(dú)立工作直接用于針刺活檢，第二種則可以加載到臨床使用的穿刺針針頭。二者均能直接對(duì)接觸對(duì)象施加一定應(yīng)力(σ)，通過測(cè)量接觸對(duì)象在給定應(yīng)力下的應(yīng)變(ε)可以測(cè)得接觸部位的彈性模量(E=σ/ε)。對(duì)于臨床肝癌樣本，這兩種納米探針通過測(cè)定彈性模量能夠區(qū)分腫瘤組織(19～25 kPa)與癌旁肝硬化組織(9～11 kPa)。然而，鋯鈦酸鉛生物力納米探針在臨床應(yīng)用上具有其局限性，要求操作人員預(yù)先得知取樣目標(biāo)的彈性模量，另一方面，腫瘤細(xì)胞彈性模量的異質(zhì)性會(huì)使探針無法區(qū)分開腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞。借助原子力顯微鏡探針測(cè)得正常乳腺組織和良性乳腺腫瘤的楊氏模量(Young's modulus)分布均一，均值分別為1.1 kPa和3.7 kPa。然而惡性乳腺癌的楊氏模量存在三個(gè)峰值，分別為0.6，2.0和5.8 kPa[7]。楊氏模量為0.6 kPa的部位為腫瘤細(xì)胞，而5.8 kPa對(duì)應(yīng)硬化的ECM。該研究表明，軟的力學(xué)微環(huán)境促進(jìn)腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，這與文獻(xiàn)[8-10]報(bào)道的研究結(jié)論相悖。盡管當(dāng)前無法確定腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移究竟需要軟的力學(xué)微環(huán)境還是硬的力學(xué)微環(huán)境，生物力納米探針在這些研究中的作用不可或缺。

1.2腫瘤細(xì)胞力學(xué)性能檢測(cè) 腫瘤細(xì)胞力學(xué)性能異常主要體現(xiàn)在三方面：低細(xì)胞硬度、高牽引力和低力學(xué)性能感知。利用原子力顯微鏡檢測(cè)細(xì)胞楊氏模量已有較多報(bào)道[7，11]，相關(guān)研究進(jìn)展已經(jīng)有系統(tǒng)性總結(jié)[12]。此外，細(xì)胞機(jī)械性能的檢測(cè)方法也已有介紹[13]。當(dāng)前新型生物力納米探針在腫瘤細(xì)胞力學(xué)性能檢測(cè)方面的研究進(jìn)展如下。

1993年，WANG等[14]發(fā)明磁力扭曲儀，其作用原理是通過4 μm磁球?qū)?xì)胞施加一定應(yīng)力，同時(shí)檢測(cè)在應(yīng)力作用下細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)變，最終由應(yīng)力和應(yīng)變的比值計(jì)算出細(xì)胞彈性模量[15]。利用磁力扭曲儀測(cè)得經(jīng)力學(xué)篩選方法得到的腫瘤干細(xì)胞彈性模量為50 Pa，而相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞彈性模量為200 Pa[16]。此外，多電極磁鑷已被用來檢測(cè)人膀胱癌T24細(xì)胞的楊氏模量[17]。由于700 nm磁球可通過細(xì)胞攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，多電極磁鑷能夠精準(zhǔn)測(cè)定胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)楊氏模量。利用多電極磁鑷測(cè)得的腫瘤細(xì)胞長軸楊氏模量為1.5 kPa，而短軸僅為1.1 kPa，兩者之間存在顯著性差異。磁力扭曲儀和磁鑷技術(shù)都可以通過改變磁場(chǎng)強(qiáng)度調(diào)控磁球?qū)?xì)胞施加的機(jī)械力，包括力的大小、方向以及頻率。新型生物力納米探針可以揭示傳統(tǒng)檢測(cè)手段無法探測(cè)的細(xì)胞內(nèi)部機(jī)械性能。上述細(xì)胞力學(xué)性能檢測(cè)手段均依賴于外源性納米探針。盡管布里淵顯微鏡可不依賴外源性納米探針直接測(cè)量腫瘤細(xì)胞和多細(xì)胞球體彈性模量[18-19]，但是該方法在活體腫瘤組織中的應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)。

牛頓第三定律指出，對(duì)于一個(gè)作用力，都存在一個(gè)大小相等、方向相反的反作用力，遵循這一定律，腫瘤細(xì)胞將產(chǎn)生作用力，簡(jiǎn)稱細(xì)胞力(cell generated force)，以響應(yīng)周圍力學(xué)微環(huán)境的改變并維持力學(xué)穩(wěn)態(tài)[20]。當(dāng)前生物力納米探針主要通過直接或間接地測(cè)定細(xì)胞力作用導(dǎo)致的形變，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞力的測(cè)量。牽引力顯微鏡是目前應(yīng)用最廣泛的測(cè)定方法[21]，其通過測(cè)定細(xì)胞力作用后的基質(zhì)形變反算出細(xì)胞力[22]。該方法中基質(zhì)形變的測(cè)定取決于熒光納米粒，熒光納米粒扮演生物力納米探針的角色。TAN等[23]改進(jìn)了牽引力顯微鏡，制備了由聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)組成的彈性微柱生物力納米探針。PDMS柱在細(xì)胞力作用下會(huì)逐漸彎曲變形。通過測(cè)量微柱頂面在細(xì)胞力作用下的位移量，可以計(jì)算出單個(gè)微柱所受力的方向和大小，進(jìn)而得到細(xì)胞力。然而，PDMS微柱之間相互獨(dú)立，細(xì)胞與柱表面不能完全接觸，并不能較好地模擬細(xì)胞原位微環(huán)境。利用DNA分子張力探針[24]，LIU 等[25]發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)與抗原結(jié)合時(shí)需要12～19 pN機(jī)械力以激活下游信號(hào)通路。該生物力納米探針主要由修飾在金納米粒、熒光分子以及淬滅基團(tuán)標(biāo)記的DNA發(fā)夾組成[26]。當(dāng)探針與T細(xì)胞結(jié)合力不足以打開DNA發(fā)夾時(shí)，熒光共振能量轉(zhuǎn)移以及納米金屬表面能轉(zhuǎn)移雙重淬滅機(jī)制會(huì)使熒光分子的熒光淬滅，探針不發(fā)出熒光[27]。當(dāng)探針與TCR的結(jié)合力足以拉伸DNA發(fā)夾結(jié)構(gòu)使熒光分子與淬滅基團(tuán)及金納米顆粒分開時(shí)，探針的熒光會(huì)得到恢復(fù)并能反映TCR與抗原結(jié)合時(shí)所產(chǎn)生的機(jī)械力。分子張力納米探針時(shí)空分辨率高，能夠在單分子水平上測(cè)量細(xì)胞力，但該探針目前僅適用二維平面培養(yǎng)的細(xì)胞，難以在活體組織中應(yīng)用。

腫瘤細(xì)胞的力學(xué)感知能力在增殖、遷移和侵襲等過程中起著重要作用。實(shí)體瘤內(nèi)的細(xì)胞受多重機(jī)械力刺激，包括靜液壓力、剪切應(yīng)力、壓應(yīng)力、張力等[28]。腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞膜上的蛋白和細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)將感知的機(jī)械力信號(hào)轉(zhuǎn)換成生化信號(hào)，并進(jìn)一步傳遞到細(xì)胞核內(nèi)激活基因的表達(dá)。由于傳統(tǒng)表征手段無法測(cè)量腫瘤細(xì)胞力學(xué)感知能力，基于彈性基底材料的生物力納米探針在腫瘤細(xì)胞力學(xué)感知能力的研究上具有不可替代的作用。借助彈性基底生物力納米探針發(fā)現(xiàn)，乳腺肌上皮細(xì)胞對(duì)基底剛度的感知由不同類型整合素的鍵動(dòng)力學(xué)決定[29]。α5β1整合素在細(xì)胞表面組成型表達(dá)(constitutively expressed)，αvβ6整合素在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中選擇性表達(dá)，研究提示整合素αvβ6可作為一種新的乳腺癌治療靶標(biāo)。此外，腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的剛度感知能力存在顯著差異[30]。在不同軟硬的PDMS柱上培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，并對(duì)細(xì)胞的剛度感知單位(contractile units，CUs)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，由于細(xì)胞骨架蛋白水平的改變，腫瘤細(xì)胞在不同剛度PDMS柱上無法產(chǎn)生足夠數(shù)量的CUs感知?jiǎng)偠却碳?，并產(chǎn)生異常的生長信號(hào)。細(xì)胞骨架蛋白恢復(fù)正常水平，可以重新使腫瘤細(xì)胞獲得剛度感知能力，進(jìn)而抑制腫瘤形成。研究腫瘤細(xì)胞的機(jī)械感知能力對(duì)于揭示腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用機(jī)制具有重要意義。

2 生物力納米操作子

生物力納米操作子為能夠?qū)δ[瘤組織或腫瘤細(xì)胞進(jìn)行力學(xué)調(diào)控的納米顆?；蚱骷?。生物力納米操作子分為兩類，一類通過調(diào)控腫瘤組織力學(xué)微環(huán)境中的組成成分從而改善腫瘤力學(xué)微環(huán)境，該類生物力納米操作子不具備主動(dòng)施加機(jī)械力的能力；另一類可以對(duì)腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞施加機(jī)械力，激活力學(xué)信號(hào)通路，最終決定腫瘤組織或細(xì)胞存亡。

2.1腫瘤組織力學(xué)調(diào)控 實(shí)體瘤異常力學(xué)微環(huán)境是納米藥物遞送過程的主要屏障之一，其導(dǎo)致納米藥物在腫瘤部位分布不均—靠近腫瘤血管部位納米藥物蓄積量高而遠(yuǎn)離腫瘤血管部位納米藥物蓄積量低。化療不足的危害在臨床已多有報(bào)道。本課題組在細(xì)胞、斑馬魚以及小鼠中證實(shí)非均質(zhì)分布納米藥物導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β分泌量，加速腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移[31]。在此，筆者闡述生物力納米操作子在調(diào)控腫瘤力學(xué)微環(huán)境，提高藥物遞送效率及腫瘤殺傷效果中的應(yīng)用。粒徑220 nm負(fù)載靶向賴氨酸氧化酶抗體的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒在4T1小鼠乳腺癌模型中證實(shí)，該生物力納米操縱子可以顯著降低腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的量并破壞其致密結(jié)構(gòu)，最終抑制腫瘤的生長[32]。粒徑19 nm鐵磁性納米粒在交變磁場(chǎng)的作用下可以使腫瘤溫度提高至42 ℃，從而破壞膠原纖維。這使得納米藥物更容易穿透腫瘤組織，取得良好的抑瘤效果[33]。粒徑100 nm包載膠原酶的脂質(zhì)體可保護(hù)膠原酶在血液循環(huán)過程不會(huì)被蛋白酶降解。富集在腫瘤部位的膠原酶通過降解胰腺癌組織中的膠原纖維，提高包載紫杉醇脂質(zhì)體腫瘤穿透能力及抗腫瘤療效[34]。盡管上述生物力納米操縱子可以顯著減少膠原纖維，但是腫瘤組織的力學(xué)性能未能得到測(cè)定。研究腫瘤力學(xué)性能與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)以及藥物遞送之間的關(guān)系對(duì)發(fā)展新型生物力納米操作子具有重要價(jià)值[35]。此外，腫瘤缺氧微環(huán)境與腫瘤組織中纖維沉積密切相關(guān)，本課題組證實(shí)高壓氧治療提高腫瘤組織中氧含量，抑制HIF-1α/CTGF/ Collagen-1通路的激活，降低腫瘤組織中膠原纖維沉積量，最終提高納米藥物脂質(zhì)體阿霉素腫瘤富集量與抗腫瘤療效[36]。

2.2腫瘤細(xì)胞力學(xué)調(diào)控 近十年來，研究人員已經(jīng)在單細(xì)胞層面報(bào)道了一些能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞施加機(jī)械力的生物力納米操作子，并對(duì)其工作原理及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)[37-38]。根據(jù)生物力納米操縱子對(duì)細(xì)胞施加機(jī)械力后所產(chǎn)生的效果，可以將其細(xì)分為兩類：第一類僅激活細(xì)胞力學(xué)信號(hào)通路；第二類可以殺死腫瘤細(xì)胞。磁力扭曲儀中的微米磁球可作為一種激活細(xì)胞力學(xué)信號(hào)通路的生物力納米操作子[16]。結(jié)合三維細(xì)胞磁力扭曲儀和受激發(fā)射損耗納米顯微鏡交互超高分辨三維細(xì)胞磁力扭曲系統(tǒng)，研究人員首次在細(xì)胞內(nèi)報(bào)道機(jī)械力可以直接拉伸染色質(zhì)并上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄[39]。近紅外光響應(yīng)生物力納米操作子由金納米棒構(gòu)成核層，聚異丙基丙酰胺水凝膠組成殼層，水凝膠外周修飾有可以和細(xì)胞表面的整合素結(jié)合的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)肽[40]。常溫時(shí)，聚異丙基丙酰胺水凝膠處于舒張狀態(tài)。在近紅外激光照射下，金納米棒將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使聚異丙基丙酰胺高分子鏈?zhǔn)軣崾湛s，并同時(shí)拉動(dòng)RGD以及細(xì)胞表面整合素，最終對(duì)細(xì)胞施加機(jī)械力。利用DNA生物力納米探針進(jìn)一步測(cè)得每個(gè)RGD分子在收縮過程中對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生了13～50 pN的機(jī)械力。微米磁球生物力納米操作子施加機(jī)械力的大小、方向及頻率可控，并且能夠進(jìn)行高通量細(xì)胞操控與測(cè)量[41]。但是磁球自身的重力會(huì)影響細(xì)胞表面理化性質(zhì)以及力學(xué)信號(hào)通路。近紅外光響應(yīng)生物力納米操作子雖然有很高的時(shí)/空間精度，但是其施加的機(jī)械力大小、方向及頻率可控性有待進(jìn)一步提高。

第二類生物力納米操作子主要通過施加機(jī)械力直接殺死腫瘤細(xì)胞。表面修飾靶向死亡受體4抗體的粒徑15 nm Zn0.4Fe2.6O4鐵磁性納米粒在磁場(chǎng)誘導(dǎo)下與死亡受體4結(jié)合并且聚集，從而激活下游凋亡通路，引起腫瘤細(xì)胞凋亡[42]。不施加磁場(chǎng)時(shí)，納米粒雖然與細(xì)胞表面死亡受體4結(jié)合但不聚集，因此不會(huì)引發(fā)下游凋亡通路。ZHANG等[43]制備出的生物力納米操作子和溶酶體結(jié)合后會(huì)在動(dòng)態(tài)磁場(chǎng)發(fā)生器中旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，破壞溶酶體結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。利用相似的工作原理，研究人員利用磁場(chǎng)誘導(dǎo)鐵磁性生物力納米操作子產(chǎn)生機(jī)械力殺死腦癌細(xì)胞[44-45]。鐵磁性納米粒在磁場(chǎng)作用下組裝為納米棒，并產(chǎn)生超過100 pN的機(jī)械力破壞腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜和溶酶體膜，造成腫瘤細(xì)胞程序性死亡和壞死[46]。此類生物力納米操作子主要通過施加磁力破壞細(xì)胞器或細(xì)胞膜的完整性，最終殺死腫瘤細(xì)胞，但其臨床有效性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。MITCHELL等[47]將粒徑100 nm PLGA納米?；蛄?00 nm聚苯乙烯納米粒通過化學(xué)鍵偶聯(lián)到腫瘤細(xì)胞表面，制備了不依賴于磁力的生物力納米操作子。該生物力納米操作子能增強(qiáng)細(xì)胞膜局部受到的剪切力，進(jìn)而顯著提高TRAIL蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率。相比于磁場(chǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的磁力，生物體內(nèi)剪切力的可控性更差，因此，此類生物力納米操作子的臨床轉(zhuǎn)化面臨更大的挑戰(zhàn)。

3 結(jié)束語

腫瘤力學(xué)微環(huán)境與腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)以及治療息息相關(guān)，腫瘤力學(xué)生物學(xué)已經(jīng)成為腫瘤生物學(xué)以及腫瘤臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)研究方法面臨諸多挑戰(zhàn)。近年來，納米技術(shù)的迅猛發(fā)展為腫瘤力學(xué)生物學(xué)的研究提供了可靠的研究手段與檢測(cè)方法。筆者提出生物力納米腫瘤學(xué)這一新的研究方向，并給出其明確定義，進(jìn)一步凝練出生物力納米探針以及生物力納米操作子。通過實(shí)例展示生物力納米探針在檢測(cè)腫瘤組織力學(xué)性能和腫瘤細(xì)胞力學(xué)性能的具體應(yīng)用。結(jié)合最新研究進(jìn)展展示生物力納米操作子在調(diào)控腫瘤力學(xué)微環(huán)境和細(xì)胞力學(xué)性能兩方面的具體應(yīng)用。筆者相信，對(duì)生物力納米探針與生物力納米操作子的深入研究將有助于揭示腫瘤異常力學(xué)微環(huán)境及其對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及藥物治療的影響規(guī)律及機(jī)制，有望為惡性實(shí)體瘤早期診斷和精準(zhǔn)治療帶來顛覆性理論和變革性技術(shù)。