非酒精性脂肪肝病相關(guān)血清標(biāo)志物的研究進(jìn)展

高 川，徐麗娟，席健峰,姜良勇，付海洋，周奎臣*

(1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧 272000)

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)為一類(lèi)由各種因素(酒精因素除外)引起的以肝細(xì)胞彌漫性脂肪樣變和脂肪過(guò)量沉積為臨床特征的病理綜合征[1]。其主要包括單純性脂肪變性、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，現(xiàn)已成為世界上最常見(jiàn)的慢性肝病[2]。肝臟作為機(jī)體重要的臟器之一，在各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合成代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面發(fā)揮著十分重要的作用。因此，在肝組織發(fā)生NAFLD病變后，其合成代謝和生物轉(zhuǎn)化等功能被嚴(yán)重阻礙，可導(dǎo)致肝纖維化或瘢痕而進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化，甚至危及患者生命。目前，評(píng)估NAFLD患者肝臟脂肪變、炎癥及纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝組織活檢，然而，該方法存在創(chuàng)傷大和副作用多以及檢查費(fèi)用高等缺點(diǎn)，故臨床并未應(yīng)用其進(jìn)行廣泛的人群篩查。肝內(nèi)存在許多特異性大分子(代謝酶等)與小分子(膽汁酸等)，在發(fā)生肝組織損傷時(shí)肝細(xì)胞膜被破壞而滲透入血，通過(guò)檢測(cè)血清中相應(yīng)標(biāo)志物的濃度變化繼而能對(duì)NAFLD病情程度作出判斷。近年來(lái)學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了多種類(lèi)型的新型的血清標(biāo)志物[3]，同時(shí)，傳統(tǒng)的血清學(xué)指標(biāo)對(duì)肝損傷的評(píng)價(jià)作用也有了新進(jìn)展。

1 血清尿酸

一項(xiàng)血清尿酸(SUA)相關(guān)的研究證明[4]，肥胖、SUA、ALT、AST與NAFLD均具有相關(guān)性，且SUA是新確診的2型糖尿病(T2DM)患者繼發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于T2DM合并NAFLD患者，臨床上除強(qiáng)調(diào)降糖、降壓、調(diào)脂等治療外，還應(yīng)關(guān)注SUA水平，及早干預(yù)和防止脂肪肝發(fā)展，改善胰島素抵抗(IR)和血脂異常，從而改善T2DM合并NAFLD患者的預(yù)后。此外，在健康的人群中，SUA與NAFLD/NASH也存在獨(dú)立的相關(guān)性，通過(guò)肝活檢也能夠加以證實(shí)。

2 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白

有研究認(rèn)為[5]，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)濃度水平增高的志愿者更有可能患有NAFLD，且TRF升高10 ng/mL者罹患NAFLD的可能性增加3%～10%，因此，其升高與NAFLD的非侵入式診斷相關(guān)。TRF與ALT和AST呈正相關(guān)，急性肝損傷后肝內(nèi)鐵離子濃度的增加或?yàn)楦渭?xì)胞損失的結(jié)果而不是原因，是血清中肝細(xì)胞損傷潛在的替代標(biāo)志物。鑒于此，在臨床對(duì)病患是否罹患NAFLD無(wú)法判斷時(shí)，可考慮測(cè)定TRF以評(píng)估NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

3 細(xì)胞角蛋白18

細(xì)胞角蛋白18(CK18)是肝細(xì)胞的中間絲蛋白，在細(xì)胞死亡的起始迅速釋放到細(xì)胞外。其診斷NASH病患的敏感度和特異性范圍分別為66%～78%和82%～87%，目前，CK18水平已在NAFLD患者中被廣泛驗(yàn)證，并顯示出對(duì)NASH準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)性能。一項(xiàng)研究顯示[6]，大多數(shù)NAFLD病患CK18濃度水平(>200 U/L)升高，其中超過(guò)70%為NASH伴有肝組織纖維化；另外，CK18未升高的病患則未出現(xiàn)NASH病癥。因此，CK18可作為一種評(píng)估NAFLD活性的非侵入性敏感的血清標(biāo)志物，而有助于篩選出需進(jìn)行肝臟活檢的人群。

4 血清?；鈮A

酰基肉堿為肝脂肪酸β氧化產(chǎn)生的中間代謝物。肝活檢證實(shí)，NAFLD患者中存在不同濃度水平的酰基肉堿，并且發(fā)現(xiàn)?；鈮A碳鏈長(zhǎng)度與NAFLD狀態(tài)之間存在密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)[7]，18碳的?；鈮A有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，在肝細(xì)胞癌(HCC)患者中明顯高于非HCC患者，其長(zhǎng)鏈酯酰肉堿與血清炎性細(xì)胞因子水平呈正相關(guān)。因此，其碳鏈長(zhǎng)短水平會(huì)根據(jù)NAFLD的情況發(fā)生顯著變化，這可能與NAFLD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

5 血清核酸檢測(cè)

5.1 磷脂酶結(jié)構(gòu)域3

據(jù)報(bào)道，非肥胖的NAFLD患者脂肪性肝炎和晚期纖維化的風(fēng)險(xiǎn)較低，在非肥胖的NAFLD患者中，含有蛋白樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域3(PNPLA3)變體(rs738409 C>G)是與NASH或明顯纖維化相關(guān)的唯一因素[8]。 在非肥胖的NAFLD患者中，基因改變被認(rèn)為是發(fā)展為NASH和明顯纖維化的主要發(fā)病機(jī)制。有報(bào)告指出，非肥胖和肥胖的NAFLD患者之間PNPLA3風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患病率沒(méi)有差異。

5.2 早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因-1

IR患者中早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因-1(EGR1)的低表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。同樣，相關(guān)分析表明，EGR1與SOCS1(細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑1)，SOCS3(細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑3)和Fos基因家族的基因呈正相關(guān)，值得注意的是，已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[9]，肝臟中SOCS1和SOCS3的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致IR升高，且是肝臟中脂肪酸合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。EGR1的結(jié)合位點(diǎn)存在于SOCS1啟動(dòng)子中，EGR1是SOCS1的一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子，EGR1與脂肪化程度呈負(fù)相關(guān)。

6 瘦素和脂聯(lián)素

瘦素(Leptin)在肝纖維化中也起著關(guān)鍵作用，它通過(guò)損傷肝細(xì)胞而導(dǎo)致肝硬化，其含量水平能夠反映機(jī)體總脂肪以及與IR的相關(guān)性。有研究證明，與沒(méi)有NAFLD的受試者相比，觀察到NAFLD的受試者的瘦素水平更高，脂聯(lián)素(Adiponectin)的水平更低，瘦素/脂聯(lián)素(L / A)比值更高?；加蠳AFLD的參與者的L / A比率高于沒(méi)有NAFLD的參與者，且L / A比率隨著脂肪變性嚴(yán)重程度的增加而增加；女性的L / A比值均高于男性[10]。基于該類(lèi)研究，脂聯(lián)素水平低可能獨(dú)立預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)展，而瘦素可能是體重增加受試者NAFLD的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

7 細(xì)胞因子信號(hào)

細(xì)胞因子信號(hào)(SOCS1)的抑制蛋白可以阻止細(xì)胞因子信號(hào)的失控，并在肥胖和IR的病理過(guò)程中發(fā)揮作用。為了評(píng)估SOCS1基因多態(tài)性(rs243330,1656G>A)對(duì)非酒精性脂肪肝(NAFLD)易感性的影響，研究了其與NAFLD患者血清生化指標(biāo)的關(guān)系，其多態(tài)性的頻率在患者和對(duì)照組之間沒(méi)有差異[11]。然而，在肥胖人群(BMI 30 kg/m2)中，SOCS1等位基因多態(tài)性的發(fā)生與NAFLD密切相關(guān)，血清肝酶活性不受SOCS1風(fēng)險(xiǎn)變異的影響，觀察到的超重NAFLD患者的TG和IR水平未升高，其表型與SOCS1基因變異相關(guān)。

8 結(jié)語(yǔ)

傳統(tǒng)肝損傷血清標(biāo)志物是當(dāng)前我國(guó)用于NAFLD最普遍的檢測(cè)與篩查指標(biāo)，然而，當(dāng)前相關(guān)指南并不推薦對(duì)該類(lèi)患者行大面積篩查，這使得其確診方法和治療效益更不明確。而隨著更多類(lèi)型的新型血清標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，傳統(tǒng)血清學(xué)指標(biāo)對(duì)早期NAFLD肝組織損傷的評(píng)價(jià)方法的不斷完善定能極大地提高NAFLD的診斷效率和準(zhǔn)確率。屆時(shí)，必將會(huì)有更多的NAFLD患者得以確診，并得到及時(shí)救治。