生肌類中藥膏劑促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合研究進(jìn)展

姜 雄，李木清，毛 滔，程學(xué)榮，楊振武，劉瑤瑤，杜攀攀

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005)

慢性難愈性創(chuàng)面是指各種病因誘發(fā)的通過治療1個(gè)月以上仍未愈合也無明顯愈合傾向，不能通過正常有序及時(shí)的修復(fù)達(dá)到解剖和功能完整的創(chuàng)面[1]，常見的病因包括感染、壓力性損傷、糖尿病、創(chuàng)傷、燒傷、動(dòng)靜脈性潰瘍和放射性皮膚潰瘍、癌性創(chuàng)面等。本病屬于中醫(yī)學(xué)“潰瘍”“頑瘡”和“臁瘡”等范疇[2]，中醫(yī)認(rèn)為創(chuàng)面愈合正常情況下是邪正相爭，正氣內(nèi)守，正勝邪退，最終邪毒瘀腐消散，經(jīng)絡(luò)氣血津液復(fù)通，臟腑陰陽調(diào)和，正氣恢復(fù)的漸進(jìn)性過程。而慢性難愈性創(chuàng)面則是在創(chuàng)面形成之后因治療不當(dāng)、外感邪氣或創(chuàng)傷致虛，消耗氣血，機(jī)體正氣虧虛，復(fù)而因虛感邪，邪氣致瘀而脈絡(luò)痹阻不通，瘀阻傷正化腐致?lián)p，終而形成虛、邪、瘀、腐互結(jié)，無力托邪外出，肢體創(chuàng)面難以生肌長肉、推陳出新而經(jīng)久不愈[3-4]。中藥膏劑應(yīng)用于外科瘡瘍的治療歷史悠久，是治療創(chuàng)面的常見劑型之一，因其具有良好的療效所以目前仍然在臨床一線到廣泛應(yīng)用。本文對常用的生肌類膏藥及其在慢性難愈性創(chuàng)面應(yīng)用中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行梳理，以供臨床參考。

1 濕潤燒傷膏

濕潤燒傷膏由徐榮祥教授發(fā)明，其成分主要由黃連、黃柏、黃芩、地龍、罌粟殼等組成，具有清熱解毒、止痛生肌的功效。徐榮祥教授將濕潤暴露療法與濕潤燒傷膏結(jié)合，最初應(yīng)用于燒傷創(chuàng)面的治療[5]，國內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)將濕潤暴露療法與濕潤燒傷膏拓展應(yīng)用于慢性難愈性創(chuàng)面的治療，并進(jìn)行了大量臨床與基礎(chǔ)研究。唐乾利及其研究團(tuán)隊(duì)[6-15]在探討濕潤燒傷膏治療慢性難愈性創(chuàng)面的大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，濕潤燒傷膏能夠改善細(xì)胞超微病理結(jié)構(gòu)并調(diào)控MAPKK、c-myc mRNA、BMP-7、EGF、EGFR等表達(dá)水平，激活PI3K-Akt-mTOR、 IGF-1/PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)大量與愈合相關(guān)的蛋白質(zhì)合成及創(chuàng)面血管生成。濕潤燒傷膏還能夠調(diào)控MMP-2和MMP-9、CK15的表達(dá)水平來控制ECM的降解與重塑及表皮干細(xì)胞的增殖。陳方凱[16]在探索燒傷濕潤暴露療法/濕潤燒傷膏治療慢性難愈性創(chuàng)面的治療特點(diǎn)及臨床療效中，將52例慢性難愈性創(chuàng)面患者在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)局部用MEBT/MEBO治療，發(fā)現(xiàn)52例患者經(jīng)治療后感染得到有效控制，創(chuàng)面愈合良好，總體療效明顯。

2 象皮生肌膏

象皮生肌膏出自張山雷的《瘍科綱要》，主要藥物包括象皮、當(dāng)歸、地黃、血余炭、爐甘石、石膏等，具有活血解毒、去腐生肌長肉的功效。象皮生肌膏應(yīng)用于創(chuàng)面治療歷史悠久，臨床療效確切并得到了廣泛應(yīng)用。張玉蘭等[17]把生肌象皮膏應(yīng)用于臨床，經(jīng)過長期觀察證明，該藥物在治療經(jīng)久不愈的慢性皮膚潰瘍中療效十分顯著。相關(guān)臨床觀察[18-19]通過應(yīng)用象皮生肌膏治療糖尿病足潰瘍患者結(jié)果表明，其治療糖尿病足底潰瘍可以加速創(chuàng)面愈合，有效提高治愈率，無不良反應(yīng)，臨床療效可靠。在治療褥瘡方面，相關(guān)臨床觀察[20-21]證明，象皮生肌膏具有去腐生肌、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的臨床療效，是治療褥瘡療效明顯的中藥制劑。近年來，對象皮生肌膏的作用機(jī)制研究不斷深入，張?jiān)戮甑萚22-25]在探討象皮生肌膏治療2型糖尿病大鼠潰瘍的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，象皮生肌膏對于2型糖尿病大鼠潰瘍及大鼠壓瘡模型能促進(jìn)肉芽組織TGF-β及FN的表達(dá)，促進(jìn)傷口愈合。

3 拔毒生肌膏

拔毒生肌膏最早記載于清代醫(yī)家趙廷海的《救傷秘旨》，后載于《全國中藥成藥處方集》。拔毒生肌膏主要成分包括輕粉、當(dāng)歸、生地、黃柏、槐枝、大黃、紫草皮、黃連粉、黃蠟等，主治癰疽瘡癤、潰爛久不收口者。臁瘡為小腿內(nèi)外兩側(cè)臁部的慢性潰瘍，韋永興等[26]在應(yīng)用拔毒生肌膏外敷治療臁瘡78例的臨床觀察中表明，其治療臁瘡具有良好的臨床療效。高建花等[27]對26例Ⅲ～Ⅳ期壓瘡病人采用拔毒生肌膏外敷治療，取得了滿意療效。柏志玉等[28]在探討拔毒生肌膏治療慢性皮膚潰瘍的療效中，將80例慢性皮膚潰瘍患者隨機(jī)分成2組，治療組用拔毒生肌膏外敷，對照組用美寶濕潤燒傷膏外敷，連續(xù)治療4周后治療組創(chuàng)面愈合率及總有效率均明顯高于對照組，新生肉芽及上皮組織生長情況明顯優(yōu)于對照組。

4 生肌玉紅膏

生肌玉紅膏出自明代醫(yī)家陳實(shí)功的《外科正宗》，主要組成有甘草、白芷、當(dāng)歸、紫草、血竭、輕粉等，具有活血祛腐、解毒生肌的功效。生肌玉紅膏對促進(jìn)創(chuàng)面愈合的療效明確，臨床使用廣泛。劉苑紅[29]在探討外敷生肌玉紅膏治療Ⅲ期褥瘡的治療效果中，將56例Ⅲ期褥瘡患者隨機(jī)分為兩組，觀察組與對照組在治愈率及治療后褥瘡面積大小間進(jìn)行比較，結(jié)果表明觀察組遠(yuǎn)優(yōu)于對照組，生肌玉紅膏對褥瘡的治療具有明顯療效。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏在治療糖尿病潰瘍中也具有良好的療效。王亞蒙等[30]在觀察生肌玉紅膏治療慢性難愈性創(chuàng)面的臨床療效中，選取糖尿病足36例，靜脈性潰瘍9例，壓瘡7例，其他慢性難愈性傷口8例，結(jié)果表明，生肌玉紅膏可促進(jìn)慢性難愈性創(chuàng)面愈合更快，療效確切。此外，有關(guān)研究表明，生肌玉紅膏可通過調(diào)節(jié)機(jī)體如bFGF、HO-1、TGF-β1、HIF-1α、VEGF、PGE2等生長因子水平的表達(dá)促進(jìn)創(chuàng)面愈合[31]。

5 回陽生肌膏

回陽生肌膏的主要組成藥物有白芥子、肉桂、人參、炮姜、白蘞、川芎、當(dāng)歸等，全方共奏溫陽益氣、活血生肌之效?；仃柹「嗫烧{(diào)和人體陰陽二氣，促進(jìn)新生血管的生成，改善慢性瘡面局部炎癥達(dá)到修復(fù)瘡面的效果。基于“腎精虛衰”的理論回陽生肌膏“回陽生肌法”在慢性皮膚潰瘍的治療當(dāng)中被廣泛應(yīng)用[32]。賈連城等[33]在觀察回陽生肌膏治療慢性難愈性潰瘍的臨床療效中證明，回陽生肌膏可以改善慢性潰瘍創(chuàng)面的局部炎癥狀態(tài)，促進(jìn)新生血管生成，并可促進(jìn)膠原合成，提高慢性皮膚潰瘍邊緣組織FGF-2表達(dá)和VEGF的表達(dá)。孟建霞等[34]在探討回陽生肌膏促進(jìn)慢性皮膚潰瘍脾腎陽虛證患者創(chuàng)面愈合的可能作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制可能是促進(jìn)創(chuàng)面巨噬細(xì)胞分泌及表型轉(zhuǎn)化。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，回陽生肌膏可通過調(diào)控炎癥因子的分泌來控制創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，以促進(jìn)慢性創(chuàng)面的愈合[35-36]。賈湘隆等[37]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，回陽生肌膏可能通過激活PI3K/AKT通路促進(jìn)血管新生，從而促進(jìn)傷口愈合。同時(shí)，有研究[38]表明，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖亦可能是回陽生肌膏促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制之一。

6 生肌愈皮膏

生肌愈皮膏其主要組成藥物有當(dāng)歸、乳香、沒藥、杏仁、白芷、甘草等，方中當(dāng)歸、乳香、沒藥活血化瘀消腫止痛，白芷排膿生肌，杏仁滋潤，甘草清熱解毒，全方共奏清熱解毒、活血消腫、祛腐排膿、生肌斂瘡之功，適用于各種體表創(chuàng)面潰瘍。郭健等[39]應(yīng)用生肌愈皮膏治療46例慢性小腿潰瘍的臨床觀察表明，治療組運(yùn)用生肌愈皮膏有效率明顯高于使用紫草油治療的對照組。在應(yīng)用生肌愈皮膏治療褥瘡的臨床觀察中也獲得了較好的臨床療效[40]。王振彪等[41]在生肌愈皮膏與常規(guī)中西藥治療糖尿病足的臨床療效對比中表明，生肌愈皮膏的臨床療效優(yōu)于常規(guī)中西藥治療。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[42]發(fā)現(xiàn)，生肌愈皮膏能提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)及豚鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化百分率，可改善微循環(huán)，具有較好的鎮(zhèn)痛和抑菌作用。

7 其他生肌藥

復(fù)黃生肌膏主要組成藥物為大黃、雞蛋黃、血竭、紫草、珍珠粉等，全方合用祛瘀補(bǔ)虛生肌。相關(guān)臨床研究[43]表明，復(fù)黃生肌膏治療下肢靜脈曲張性潰瘍能起到加速潰瘍愈合，促進(jìn)上皮生長的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[44-45]表明，復(fù)黃生肌膏能提高血清及肉芽組織中的纖維結(jié)合蛋白水平，促進(jìn)傷口愈合。京萬紅軟膏主要組成藥物有白蘞、白芷、半邊蓮、冰片、蒼術(shù)、赤芍、川芎、大黃、當(dāng)歸、地黃、地榆、紅花、胡黃連等，具有活血解毒、消腫止痛、祛腐生肌的功效，常用于水、火燙傷，瘡瘍腫痛，創(chuàng)面潰爛。楊靈等[46]在探討京萬紅軟膏治療不同分期的褥瘡臨床觀察中表明，其能有效促進(jìn)褥瘡愈合。姜玉峰等[47]在糖尿病小鼠慢性創(chuàng)面模型的實(shí)驗(yàn)表明，京萬紅軟膏對于糖尿病慢性創(chuàng)面有良好的促愈合作用。生肌化瘀膏[48]是由龍血竭、大黃、當(dāng)歸、白芷、紫草等組成，具有祛腐生肌的功效，常用于慢性難愈合潰瘍創(chuàng)面。復(fù)方紫歸膏[49]主要由紫草、當(dāng)歸、甘草、麻油等組成，具有活血祛瘀促愈合的作用，實(shí)驗(yàn)研究[50]表明，復(fù)方紫歸膏促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合機(jī)制為促進(jìn)毛細(xì)血管增殖及肉芽組織生長，抑制創(chuàng)面愈合過程中的細(xì)胞凋亡?；疑赂嘀饕M成藥物有白芷、黃連、血竭、紫草、白及、石膏等，具有祛瘀生肌止痛的功效。實(shí)驗(yàn)研究[51]表明，化疽生新膏能提高創(chuàng)面潰瘍面組織中EGFR及FN表達(dá)水平，有效促進(jìn)糖尿病慢性難愈性潰瘍創(chuàng)面愈合。

8 結(jié)語

隨著慢性創(chuàng)面的發(fā)病率逐漸上升，應(yīng)用中醫(yī)藥治療此類疾病在臨床上備受重視。中藥外用膏藥制劑具有臨床療效可靠、價(jià)格低廉、安全性高等優(yōu)勢，但其具體作用機(jī)制尚不明確，為其臨床推廣帶來了較大阻力。近年來，醫(yī)學(xué)科技的不斷發(fā)展為中醫(yī)藥研究帶來了新思路，針對中藥外用制劑的作用機(jī)制開展了大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究。生肌類中藥膏劑促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的主要作用機(jī)制包括抑制異常炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、提高生長因子的表達(dá)、促進(jìn)血管的生成，以及提高纖維連接蛋白表達(dá)、降低蛋白酶的表達(dá)等，但生肌類中藥膏劑成分復(fù)雜，全面解析其促愈合機(jī)制仍需深入研究。