研究者發(fā)起的臨床研究項目倫理審查現實矛盾與對策思考

林 喆 孟憲志 師明陽 任 萍

近年來，隨著人們對醫(yī)療需求的不斷增強，國內生物醫(yī)學研究快速發(fā)展。為更好實現早期探尋病因、優(yōu)化治療方案、擴大藥物適應證等研究目的，醫(yī)療機構內由研究者發(fā)起的臨床研究(investigator-initiated trial,IIT)項目數量迅速增長。目前，我國由醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的臨床研究(industry-sponsored trial,IST)項目倫理審查規(guī)范較為完善，但IIT項目倫理審查工作尚處于起步階段，因缺少規(guī)范倫理監(jiān)管而出現問題的IIT項目正在逐漸浮出水面[1-2]?，F行法規(guī)《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016年)(以下簡稱《辦法》)是國家衛(wèi)健委下發(fā)的指揮性和強制性行政法規(guī)[3]，對宣傳、普及科研倫理原則，建立、健全受試者保護機制，規(guī)范生物醫(yī)學研究行為起到積極和促進作用[4]。但從目前臨床研究越來越強調技術創(chuàng)新性與先進性的現實要求來看，IIT項目倫理審查工作仍面臨諸多難題和挑戰(zhàn)。

1 我國IIT項目倫理審查現狀

1.1 IIT項目研究范圍與特點

IIT項目通常是研究以藥物注冊為目的的IST項目未涉及的領域，如藥物上市后的擴大適應證、罕見病治療、疾病臨床診斷或者治療效果比較、探索性研究等[5]。IIT項目根據資金來源的不同，可分為基金類項目和研究者自籌類項目，研究通常由研究者所在醫(yī)療機構的科研課題主管部門負責批準開展與實施監(jiān)管，而不在國家食品藥品監(jiān)督管理總局管轄范圍內。IIT與IST項目并行，互為補充，能更好地推進臨床研究的深度和廣度，更多地獲得研究數據[6]。與基礎科學研究相比，IIT研究有更長的執(zhí)行周期，一般需要多方專業(yè)人員及多個研究中心參與[5]。由于IIT項目自身特點，在IIT項目設計與實施過程中存在很多關于“該不該”進行倫理審查的問題。根據《辦法》相關規(guī)定，常見的涉及通過藥物治療、治療方法改進等方式對受試者進行的干預性臨床研究，采集受試者血液、尿液、病理或生理組織等標本的臨床研究，以及收集受試者一般資料或臨床診療資料的回顧性或前瞻性臨床研究，都屬于涉及人的生物醫(yī)學研究，都必須進行倫理審查。

1.2 IIT項目倫理審查工作現實狀況

由于國內對IIT項目倫理審查暫無專門性的法規(guī)與指南，各醫(yī)療機構只能參照《辦法》相關規(guī)定，結合自身實際條件制定倫理審查標準。一項我國研究者發(fā)起的臨床研究管理現狀調查顯示：IIT項目倫理審查標準與新藥試驗項目相同的占48.6%，較為放松、易被批準的占43.6%，更加嚴格、不易被批準的占7.7%[7]。各醫(yī)療機構的綜合實力不同，倫理審查標準不一，導致IIT項目倫理審查質量參差不齊。各醫(yī)療機構倫理委員會應及時剖析倫理審查中的問題原因，定期評估和改進，以滿足當前IIT項目專業(yè)性、技術性快速提高的現實要求。

2 IIT項目倫理審查中存在的問題與分析

2.1 IIT項目倫理審查執(zhí)行力不強、監(jiān)管不到位

2.1.1 IIT項目倫理初始審查落實困難

倫理審查是保障受試者安全和權益、規(guī)范臨床研究的重要手段?！掇k法》中提到，研究項目未獲得倫理委員會審查批準的，不得開展項目研究工作。當前國內各醫(yī)療機構倫理工作發(fā)展并不均衡，對IIT項目的重視程度和監(jiān)管水平存在差異。目前，只有國家自然科學基金項目要求在立項前提交倫理相應材料，尚有大部分IIT項目沒有對立項前倫理審查情況作出明確要求，導致部分研究者缺乏主動申請倫理初始審查的意識。由此引發(fā)一些倫理初始審查不規(guī)范的問題，造成部分IIT項目出現開展前因倫理問題需要修改研究方案或不能開展的情況。這些情況主要是因為相關法規(guī)內部執(zhí)行不到位，外部缺乏有力監(jiān)管造成的。另外，以往大部分國內醫(yī)學雜志和期刊審查臨床研究論文時，并不要求提供倫理審查批件，造成一些IIT項目從申報、開展到最后科研成果發(fā)表，均未申請過倫理初始審查。這些問題不僅使倫理工作陷入被動和困境，也大大增加IIT項目實施的風險隱患，嚴重侵害了受試者合法權益。

2.1.2 IIT項目倫理跟蹤審查普遍缺失

當前各醫(yī)療機構倫理委員會不同程度加強了對IIT項目倫理初始審查的關注，但普遍忽視倫理跟蹤審查的重要性，受試者風險受益比難以得到持續(xù)評估，造成IIT項目開展過程中的監(jiān)管漏洞。IIT項目開展后，倫理委員會對試驗方案有無修正、知情同意書執(zhí)行情況如何、有無嚴重不良事件以及方案違背是否出現等情況很難及時、全面掌握，缺少相關倫理審查材料。歸結原因，主要是倫理委員會監(jiān)管不到位造成的。一方面是監(jiān)督指導作用發(fā)揮不夠，沒有對IIT項目研究者形成足夠的監(jiān)管壓力，沒有充分調動研究者的主觀能動性，導致研究者根據倫理批件有效期及時申請倫理跟蹤審查落實難；另一方面是主動跟蹤IIT項目倫理審查進程和定期提醒工作缺失，被動依靠研究者主動上報。IIT項目倫理跟蹤審查長期缺失，削弱了倫理委員會的監(jiān)管職能，造成倫理審查工作被動。

2.2 IIT項目臨床研究設計倫理觀念不足

尊重原則、受益原則、公正原則、無傷原則是倫理審查四個基本原則，臨床研究中對受試者安全、健康等權益的考慮應優(yōu)先于對其科學性和社會性的考慮[8-9]。這就要求IIT項目臨床研究設計應在臨床專業(yè)知識支撐的基礎上，站在倫理學角度全面審視倫理問題，把受試者生命健康放在首位，使臨床研究開展更科學、合理、人性化[10]。但有調查顯示，在科研課題方案設計時能夠全面考慮倫理問題的人員僅占全部研究者的23.51%[11]，這個比例反映出的現實情況不很樂觀。沒有將倫理細節(jié)納入臨床研究設計中的IIT項目，勢必會給受試者帶來潛在風險。

2.2.1 立題缺少充分論證

臨床醫(yī)學科研方案是針對要研究或解決的問題而形成的研究設想，將設計思想、研究目標與研究方法、研究內容、技術路線、倫理原則等因素結合為一體[12]。因此，IIT項目立題的前提是要充分了解該研究在國內外已經開展到什么程度，是否有足夠的臨床前試驗數據；該臨床研究對受試者有何種風險與不良反應、有何種受益，受益是否大于風險；繼續(xù)研究是否有社會價值，能否造福人類，等等。例如，日常倫理審查工作中遇到的一些涉及擴大藥物適應證的IIT項目，只對試驗方案步驟進行機械性描述，缺少相關法律法規(guī)、權威文獻或前期研究數據作為該研究設計的支持性材料，在一定程度上增加了受試者超說明書用藥，甚至患病、死亡的風險。

2.2.2 樣本量估算不合理

樣本量估算是指為滿足統計的準確性和可靠性(Ⅰ類錯誤的控制和檢驗效能的保證)計算出所需的樣本量[13]。在設計臨床科研項目時，樣本量估算是臨床研究設計中非常重要的步驟，直接關系研究結果的可重復性、可靠性及代表性。樣本量大小的確定，既要保證有足夠的研究樣本驗證研究目的，也要避免過多受試者在非必要情況下暴露于研究風險，從而使研究設計更符合科學性和倫理學原則[14]。因此，IIT項目的學術性審查就顯得尤為重要，若此環(huán)節(jié)重視程度不夠，疏于審查，將直接影響臨床研究結果。而在倫理審查中，則要重點審查是否存在不合理的樣本量估算現象，增加受試者參與臨床研究的潛在風險。如有些項目樣本量遲遲不能確定，或直接套用參考文獻中的公式隨意列數，甚至全憑研究者主觀、簡單認為只要有足夠多的樣本量就可以開展臨床研究。

2.2.3 賠償內容不明確

《辦法》中提到“依法賠償原則”，即受試者參加研究受到損害時，應當得到及時、免費治療，并依據法律法規(guī)及雙方約定得到賠償。賠償內容為知情同意書中倫理審查的重點內容，也是受試者重點關注的內容。但現實情況是，很多知情同意書中賠償內容撰寫過于簡單，責任主體交代模糊，賠償辦法有意回避，使受試者很難被充分告知在研究中受到損害時所能得到的安全保障。究其原因主要是部分IIT項目研究者在設計研究方案時倫理觀念不足，對受試者權益維護的重視程度不夠，加之受試者在參與研究過程中是否會受到傷害也具有不可預見性，造成不愿或不敢向受試者充分告知的情況發(fā)生。

2.3 IIT項目研究者倫理意識薄弱

雖然《赫爾辛基宣言》規(guī)定，涉及人類受試者的醫(yī)學研究必須由受過適當倫理和科學培訓且具備資質的人員來開展。但實際上，IIT項目研究者多為臨床醫(yī)生，據調查，我國有近一半的臨床科研工作人員未接受過倫理培訓[15]。加上部分研究者欠缺科研項目申報經驗，主動學習動力不足等原因，很多研究者倫理意識淡薄。在日常工作中，經常遇到情況是，IIT項目研究者已開展或完成臨床研究后咨詢“能否開個倫理證明”或“能否幫忙蓋個倫理印章”，更有甚者發(fā)表科研論文時才從雜志社得知需要遞交倫理審查材料。這種偏離制度流程，申請后補倫理審查的情況，不僅威脅著受試者生命健康，也極大損害了倫理委員會公信力和權威性，一定程度上助長IIT項目研究者思想上認為“科研倫理審查就是走過場”的錯誤認識[16]。

3 IIT項目倫理審查與倫理監(jiān)管對策

3.1 強化衛(wèi)生行政部門監(jiān)管職能

IIT項目倫理審查工作能夠高效高質地完成，離不開上級主管部門的監(jiān)管。《辦法》中規(guī)定，省級衛(wèi)生行政部門成立省級醫(yī)學倫理專家委員會；省級醫(yī)學倫理專家委員會協助推動本行政區(qū)域涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作的制度化、規(guī)范化，指導、檢查、評估本行政區(qū)域從事涉及人的生物醫(yī)學研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構倫理委員會的工作，開展相關培訓、咨詢等工作。我國各地衛(wèi)生行政部門應盡快成立省級醫(yī)學倫理專家委員會，加強制度落實監(jiān)管，定期組織IIT項目稽查或飛行檢查，在督導中促進倫理法規(guī)執(zhí)行。此外，還應強化監(jiān)管范圍與懲處措施，劃分倫理監(jiān)管責任，明確凡是以收集受試者臨床診療后剩余血樣、尿樣、病理或生理組織，及以受試者一般信息或診療信息為主要研究內容的非干預性臨床研究，只要是涉及人，都必須先進行倫理審查，否則IIT項目將無法成功立項。

3.2 加強IIT項目主管部門監(jiān)管

3.2.1 加強醫(yī)療機構倫理監(jiān)管體系建設

倫理委員會的責任是保護受試者，但是機構內部受試者保護的最終責任主體是研究機構，倫理委員會只是被機構授權開展倫理審查，保護受試者權益與安全[17]。從項目質量保障與監(jiān)管而言，IIT項目的發(fā)起及知識產權均隸屬于醫(yī)療機構，因此，各醫(yī)療機構應加強研究過程的全程質量評估與綜合監(jiān)管[18]。各醫(yī)療機構應建立學術委員會，對IIT項目進行科學性、創(chuàng)新性、可行性等方面的審查，只有通過學術性審查的IIT項目才可進行后續(xù)的倫理審查。同時，應做好倫理委員會與院內教務部、科研部等職能部門的銜接溝通工作，共同為受試者的健康安全把關。如學術委員會對預申報的IIT項目進行科學性審查時，應及時提醒研究者申請倫理初始審查，從源頭上把控研究風險[19]，并對IIT項目實施的全過程進行監(jiān)管。醫(yī)療機構應切實擔負起保護受試者的責任，一旦受試者在臨床研究過程中受到損害，醫(yī)療機構應提供及時免費的治療，并依法規(guī)給予賠償。

3.2.2 完善倫理委員會標準操作規(guī)程

健全的倫理委員會各項工作制度與倫理審查標準工作程序是提高倫理審查質量的關鍵所在[20]。為保障倫理審查工作一致性、協調性、完整性和時效性[21]，迫切需要各醫(yī)療機構倫理委員會結合《辦法》與實際工作特點，制定適合自身的標準操作規(guī)程。完善關于IIT項目申請、實施、結題各個環(huán)節(jié)的倫理審查標準操作規(guī)程，明確各環(huán)節(jié)的倫理審查時機，確保IIT項目倫理審查工作的規(guī)范化和科學化。同時，用標準操作規(guī)程剛性約束各方，讓倫理審查工作實現統一性和標準化，也讓研究者感受到倫理工作就在身邊、倫理流程清晰可見、倫理審查有法可依。

針對目前IIT項目倫理審查中存在的問題，IIT項目可在立項前和立項后的實施前分別進行倫理初始審查，一是盡力避免倫理初始審查缺失的情況發(fā)生，二是避免IIT項目因立項前的倫理問題而未能正常順利開展實施。IIT項目立項前，倫理委員會的倫理審查應側重于IIT項目有無重大倫理問題；而IIT項目成功立項后項目實施前，倫理委員會應對整個IIT項目進行全面系統性審查，審查內容主要包括研究方案的設計與實施、知情同意書的知情與賠償、項目存在的不良反應與處理措施、受試者的風險與受益等。倫理初始審查通過后，可將IIT項目材料的版本號和版本日期、倫理審批件有效期、倫理跟蹤審查內容等注意事項均明確標注在倫理初始審查審批件上，要求研究者在項目開展過程中主動、及時、真實上報與受試者相關的臨床研究變更情況，便于后期文件追蹤，有效減少倫理跟蹤審查缺失情況發(fā)生。并開展有因或無因的實地訪查，對研究項目全過程進行有效監(jiān)管[22]，掌握真實情況。規(guī)范的倫理跟蹤審查能夠有效評估方案的執(zhí)行性、受試者的依從性等IIT項目進展情況，在保證臨床研究質量的同時保障IIT項目順利開展。

3.3 加強IIT項目研究者倫理培訓

IIT項目中研究者既是發(fā)起者，也是執(zhí)行者，既要調動開展科研項目的積極性，又要保證臨床研究的質量[23]。隨著我國對IIT項目倫理審查要求越來越嚴格，研究者不僅要具備專業(yè)科研知識與技能，還要熟悉掌握倫理原則，承擔起保護受試者的責任，因此，研究者倫理培訓勢在必行。倫理委員會應將倫理培訓列入年度工作計劃，定期組織倫理委員為IIT項目研究者授課宣講，針對工作中的矛盾問題及倫理審查的要求和重點進行培訓，強化研究者在科研中把握倫理原則、防范倫理風險的能力。還應邀請各醫(yī)療機構資深IIT項目研究者和倫理專家進行座談授課，針對樣本量估算、立題設計要點、知情同意書撰寫等倫理審查材料準備工作中重點難點內容開展經驗交流和科學指導。還要針對統計學實際應用、立題方向等具體問題組織研究者專題研討，相互帶動，共同提高。

3.4 加強倫理宣傳普及

除了做好各類倫理培訓，結合日常工作場景，靈活有效地宣傳普及倫理知識和常識，更加廣泛地建立共識、增進理解，也是從深層次提高IIT項目研究者倫理意識的重要手段。各醫(yī)療機構倫理委員會應注重與臨床科室建立并保持良好溝通關系，無論IIT項目研究者當面詢問，還是通過電話或郵件咨詢倫理問題，不僅要積極做好針對性解答，還可以合理利用時機與研究者交流相關政策法規(guī)，進一步深化認識。同時加強對微信群、QQ群等平臺的運用，實時發(fā)布IIT項目倫理工作動態(tài)，共享倫理相關法規(guī)細則、政策解析、經典案例及學術前沿等信息，營造倫理氛圍，促進學術交流，科學引導IIT項目研究者倫理價值取向。

4 結語

當前IIT項目在醫(yī)療機構臨床研究中地位日益突顯，倫理審查作為保障IIT項目順利完成的重要環(huán)節(jié)，工作中存在的矛盾問題也越來越受到各方關注。綜上所述，上級衛(wèi)生行政部門應強化監(jiān)管力度，規(guī)范IIT項目有序開展；醫(yī)療機構應構建倫理監(jiān)管體系，協調各職能部門共同監(jiān)管，落實保護受試者責任；倫理委員會應強化監(jiān)管職能，加強倫理培訓，完善IIT項目倫理審查標準操作規(guī)程，做好日常倫理宣傳；研究者應增強倫理意識觀念，提升倫理專業(yè)水平，確保IIT項目科學性與倫理性。通過各方努力合作，提升IIT項目倫理審查質量，共同保障受試者權益不受損害，助力IIT項目可持續(xù)健康發(fā)展。