腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在胃癌中的研究進(jìn)展

陳倩文，劉璐，龍美玲，謝菲嵐，簡(jiǎn)明威，劉錦濤

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000； 2.廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518100； 3.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院內(nèi)鏡室，廣東 深圳 518100)

胃癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率位居世界第二，僅次于肺癌[1]。據(jù)我國(guó)2015年惡性腫瘤發(fā)病、病死數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率在男性和女性中分列第二位和第三位，而病死率均列第二位，我國(guó)胃癌新發(fā)病例和病死病例約占全球的42.6%和45.0%[2]。胃癌患者確診時(shí)大多已處于腫瘤晚期，導(dǎo)致胃癌術(shù)后預(yù)后較差，而常規(guī)的TNM分期通常難以準(zhǔn)確評(píng)估胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及生存期等預(yù)后情況，因此尋找有效的預(yù)后評(píng)估方案一直是胃癌研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)是目前關(guān)注的重點(diǎn)，TIL是宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的表現(xiàn)，是機(jī)體識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)，TIL的組成、數(shù)量、分布及功能狀態(tài)決定了機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。TIL的存在狀態(tài)與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，TIL作為各種人類惡性腫瘤的預(yù)后參數(shù)，在非小細(xì)胞肺癌[3]、食管鱗狀細(xì)胞癌[4]和乳腺癌[5]中均取得了一定的研究進(jìn)展。對(duì)于胃癌，TIL可能是一種潛在的生物標(biāo)志物。現(xiàn)就不同亞型TIL的密度、分布、功能狀態(tài)與胃癌臨床病理因素及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 胃癌TIL的組成及作用機(jī)制

TIL是一群存在于腫瘤及其間質(zhì)內(nèi)、以淋巴細(xì)胞為主的異質(zhì)性免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)以及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)等。1986年，Rosenberg等[6]首次從新鮮腫瘤組織中分離出TIL，此后的研究相繼發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中廣泛存在TIL，且TIL可以滲入基質(zhì)和腫瘤中心。根據(jù)是否存在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤可分為炎癥性腫瘤和非炎癥性腫瘤[7]。炎癥性腫瘤是指腫瘤細(xì)胞被不同的浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓系白細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC等)包圍，這些免疫細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用也不盡相同。T細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的主要效應(yīng)細(xì)胞，按功能其可分為4類，即細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell，Tc細(xì)胞)、輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)和記憶T細(xì)胞[8]。TIL中的T細(xì)胞以CD4+、CD8+為主，包括CD8+Tc細(xì)胞、CD4+Th細(xì)胞、叉頭框蛋白P3(forkhead box P3，F(xiàn)oxP3)+Treg細(xì)胞、CD45RO記憶T細(xì)胞等亞型[9]。

CD4+T淋巴細(xì)胞包括Th1、Th2、Th17、Th22及Treg細(xì)胞等亞群，而不同亞群對(duì)腫瘤演化的影響差異極大，故CD4+T細(xì)胞的作用因其異質(zhì)性而變得相對(duì)復(fù)雜。其中，Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞是Th細(xì)胞的兩種主要類型，Th1細(xì)胞可以激活CD8+Tc細(xì)胞，而Th2細(xì)胞可以激活體液免疫；在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫中，Th1細(xì)胞較Th2細(xì)胞激活更有效，因此高比值的Th1/Th2被認(rèn)為是胃癌的有利預(yù)后因素[10]。Th17細(xì)胞和Th22細(xì)胞能產(chǎn)生多種炎癥因子，可促進(jìn)胃癌的發(fā)展[11]。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞能通過(guò)磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路上調(diào)胃癌間充質(zhì)干細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移。CD8+T淋巴細(xì)胞是抑制/殺傷T細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)特異性清除腫瘤細(xì)胞，是人體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的主要細(xì)胞。Lee等[13]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高密度CD8+T淋巴細(xì)胞與胃癌的良好預(yù)后相關(guān)，可作為胃癌患者良好預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Thompson等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌瘤內(nèi)和基質(zhì)中CD8+T細(xì)胞密度的增加與無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期呈正相關(guān)。然而，Zhuang等[15]使用流式細(xì)胞學(xué)研究103例胃癌患者血液和腫瘤樣本中Tc17細(xì)胞的數(shù)量和表型發(fā)現(xiàn)，分泌白細(xì)胞介素-7的CD8+T細(xì)胞有促進(jìn)胃癌進(jìn)展的作用，提示腫瘤浸潤(rùn)Tc17細(xì)胞(分泌白細(xì)胞介素-7的Tc細(xì)胞)與胃癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。Treg細(xì)胞能抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的功能，F(xiàn)oxP3表達(dá)陽(yáng)性是其主要特征，F(xiàn)oxP3+Treg細(xì)胞陽(yáng)性率越高，胃癌進(jìn)展越快，患者存活率越低[16-17]。有研究表明，F(xiàn)oxp3+T細(xì)胞與CD4+T細(xì)胞以及FoxP3+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞之間的數(shù)量平衡對(duì)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移起重要作用，高比值的Foxp3+/CD4+和Foxp3+/CD8+提示預(yù)后不良[17-18]。CD45RO是最常用的記憶T細(xì)胞標(biāo)志物，CD45RO+T細(xì)胞在許多人類癌癥中發(fā)揮重要作用。Hu和Wang[19]通過(guò)薈萃分析評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)性CD45RO+T細(xì)胞對(duì)人類實(shí)體瘤預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)CD45RO+T細(xì)胞浸潤(rùn)與實(shí)體瘤中無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期呈正相關(guān)；高密度腫瘤內(nèi)CD45RO+T細(xì)胞與實(shí)體瘤的TNM分期呈負(fù)相關(guān)。

TIL的抗腫瘤免疫效應(yīng)主要為細(xì)胞免疫效應(yīng)，腫瘤-免疫循環(huán)理論認(rèn)為，免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞必須經(jīng)歷三個(gè)階段：①在瘤內(nèi)，死亡的腫瘤細(xì)胞釋放出特異性抗原DC識(shí)別和捕獲；②成熟的DC遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)，將加工后的抗原呈遞給幼稚T細(xì)胞，刺激其增殖、分化為 Tc、Th和Treg細(xì)胞等；③激活的效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)到瘤內(nèi)，特異性識(shí)別和殺死癌細(xì)胞，并進(jìn)一步釋放腫瘤特異性抗原，使其進(jìn)入下一個(gè)腫瘤-免疫循環(huán)[20-21]。但在絕大多數(shù)癌癥患者中，免疫系統(tǒng)不能有效地發(fā)揮作用：可能由于免疫系統(tǒng)未能識(shí)別到腫瘤抗原，將腫瘤抗原視為自身，即表現(xiàn)為免疫耐受；效應(yīng)T細(xì)胞無(wú)法浸潤(rùn)到腫瘤病灶，或腫瘤微環(huán)境中的抑制因子(或免疫抑制性細(xì)胞)抑制效應(yīng)細(xì)胞的功能[22]。此外，免疫系統(tǒng)在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特性進(jìn)行“重塑”，使其惡性程度更高和抵抗免疫攻擊能力更強(qiáng)，即“免疫編輯”[23]。因此，免疫系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有“雙刃劍”的作用。TIL位于瘤內(nèi)或間質(zhì)，因TIL為腫瘤免疫作用的主要參與者，且TIL亞群種類繁多，不同亞群在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用差異極大，所以對(duì)腫瘤預(yù)后的影響也不盡相同。

2 TIL在胃癌中的功能狀態(tài)研究

浸潤(rùn)到腫瘤組織的T細(xì)胞功能常處于失調(diào)狀態(tài)，活性較低，因此無(wú)法控制腫瘤生長(zhǎng)。有證據(jù)表明，細(xì)胞的無(wú)能、衰竭和衰老是導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能失調(diào)的主要原因[24-25]。目前，常用抑制性受體CD57、T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子3(T-cell immunoglobulin mucin domain-3，Tim-3)或程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)的表達(dá)水平來(lái)表征T細(xì)胞的免疫耐受狀態(tài)，進(jìn)而研究其與腫瘤之間的關(guān)系。

2.1CD57 CD57是存在于CD4+T細(xì)胞、分化晚期的CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞等細(xì)胞膜上的糖蛋白[26]。CD57常用于鑒定增殖能力降低和功能特性改變的終末分化的衰老細(xì)胞。TIL作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在腫瘤微環(huán)境中CD57陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的功能引起了人們的廣泛關(guān)注，這些淋巴細(xì)胞在許多人類癌癥中發(fā)揮重要作用。CD57+淋巴細(xì)胞通常會(huì)在實(shí)體瘤中增加，可以說(shuō)CD57的表達(dá)是免疫功能缺陷和復(fù)制衰老的特征[26-27]。以往研究提示，CD57分子的表達(dá)主要與NK細(xì)胞的分化發(fā)育有關(guān)，CD57+細(xì)胞可能就是高度成熟和終末分化的NK細(xì)胞[28]。Kared等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血液和組織中的CD57+T細(xì)胞比例與慢性感染或各種癌癥及人類衰老的臨床預(yù)后相關(guān)，表明調(diào)控衰老CD57+T細(xì)胞的數(shù)量可能成為預(yù)防人類免疫衰老或各種慢性疾病的新方法。陳耀平等[30]研究表明，侵及胃壁全層的胃癌患者CD8+CD57+T細(xì)胞的百分率高于未侵及胃壁全層者，表明外周血中CD8+CD57+T細(xì)胞百分率增加可能促進(jìn)腫瘤的局部浸潤(rùn)。這與Akagi和Baba[31]的研究結(jié)果一致，該研究通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子分析測(cè)定胃癌患者外周血中CD57+T細(xì)胞的比例，發(fā)現(xiàn)CD57高比例的患者術(shù)后存活時(shí)間顯著短于CD57低比例者。另外，Hu和Wang[26]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CD57+終末分化的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與實(shí)體瘤患者的預(yù)后相關(guān)，且與胃癌3年和5年生存率均顯著相關(guān)；此外，CD57+淋巴細(xì)胞密度增加與實(shí)體瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，CD57+淋巴細(xì)胞是人類實(shí)體腫瘤中抗腫瘤免疫力的重要參與者之一，可延緩腫瘤進(jìn)展，提示CD57可能是預(yù)后的有用生物標(biāo)志物。

CD57+淋巴細(xì)胞增加可提高患者生存率，可能與以下因素有關(guān)：CD57+T細(xì)胞和NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞中CD57的表達(dá)與顆粒酶A、顆粒酶B和穿孔素等細(xì)胞溶解酶的表達(dá)增加相關(guān)；當(dāng)表達(dá)CD57抗原的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞被刺激時(shí)，可以產(chǎn)生更多的γ干擾素，抑制腫瘤的生長(zhǎng)；CD57+NK細(xì)胞可通過(guò)γ干擾素的分泌上調(diào)腫瘤細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類和Ⅱ類分子，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識(shí)別腫瘤特異性抗原，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；CD57+NK細(xì)胞可以通過(guò)NK細(xì)胞和DC之間的相互作用增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，從而誘導(dǎo)DC的成熟和激活[26,32]。因此推測(cè)，CD57+淋巴細(xì)胞能夠增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并對(duì)抗腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，提高患者的生存率。目前，關(guān)于CD57與胃癌預(yù)后關(guān)系的研究中，CD57主要用于識(shí)別TNM分期Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者的NK細(xì)胞，而CD57與T細(xì)胞的相關(guān)研究較少。

2.2Tim-3 Tim-3主要表達(dá)于Th1細(xì)胞表面，Tim-3與其配體半乳糖凝集素-9結(jié)合，通過(guò)Tim-3/半乳糖凝集素-9途徑產(chǎn)生抑制信號(hào)，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞死亡，負(fù)調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答[33]。此外，在CD8+T細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞、DC以及NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞亞群中也發(fā)現(xiàn)了Tim-3的表達(dá)[34]。有研究表明，Tim-3是一種免疫負(fù)調(diào)控分子，在分化和成熟的Th1細(xì)胞表面表達(dá)，在浸潤(rùn)各種腫瘤組織的T細(xì)胞表面Tim-3的數(shù)量和密度均增加[35-36]。另有研究表明，Tim-3在多種腫瘤組織中的表達(dá)除了與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)外[34,37]，還與T細(xì)胞耗竭有關(guān)[33]。目前已知Tim-3與T細(xì)胞功能的抑制有關(guān)[24,34]，但有關(guān)胃癌患者T細(xì)胞表面Tim-3表達(dá)的研究以及與Tim-3胃癌發(fā)展關(guān)系的研究相對(duì)較少。因此，研究Tim-3在胃癌患者癌旁和癌組織中T細(xì)胞表面的表達(dá)及其對(duì)T細(xì)胞功能的影響，可揭示胃癌患者免疫抑制的機(jī)制，從而干擾T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，這可能是胃癌治療的新方向。

Yu等[38]建立了胃癌的裸鼠模型，并將Tim-3刺激的T細(xì)胞注射到小鼠中，以評(píng)估腫瘤的生長(zhǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與外周血相比，癌旁組織和癌組織中T細(xì)胞表面的Tim-3表達(dá)水平均顯著升高；與癌旁組織相比，癌組織中T細(xì)胞表面的Tim-3表達(dá)水平也顯著升高，表明T細(xì)胞表面Tim-3的表達(dá)水平與胃癌T分期呈正相關(guān)。Tim-3可能通過(guò)抑制T細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α和γ干擾素使T細(xì)胞功能降低，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。另外，Cheng等[39]通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估胃癌標(biāo)本和胃炎組織中Tim-3的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中Tim-3的表達(dá)水平顯著高于胃炎組織；且CD8+T細(xì)胞中Tim-3的表達(dá)與胃癌患者的性別、年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)類型均無(wú)關(guān)，僅與TNM分期有關(guān)。由此可見，Tim-3可引起T細(xì)胞功能障礙或活性降低，負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，與胃癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，其在細(xì)胞上的表達(dá)水平是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

2.3PD-1 PD-1屬于CD28蛋白家族，可在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC等多種免疫細(xì)胞表面表達(dá)，在腫瘤免疫逃逸過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其機(jī)制主要為：效應(yīng)T淋巴細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體與腫瘤細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體間的相互作用識(shí)別腫瘤細(xì)胞；在激活免疫應(yīng)答后，腫瘤能夠在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1，隨后PD-L1與PD-1結(jié)合，關(guān)閉免疫反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞逃脫死亡[20]。

目前已知PD-1與T細(xì)胞功能的抑制有關(guān)[24,40-41]。有學(xué)者研究了胃癌患者T細(xì)胞表面PD-1分子的表達(dá)和功能，發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血和癌組織中T細(xì)胞表面PD-1的平均表達(dá)水平顯著升高，表達(dá)PD-1的T細(xì)胞分泌干擾素的能力顯著降低[24,40]。另有研究證明，PD-1或PD-L1在胃癌患者的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[42-44]。Deng等[45]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PD-L1在慢性發(fā)炎的組織和腫瘤中表達(dá)時(shí)，對(duì)T細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的PD-L1的治療性阻斷可以增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)子的功能。另外，放療和抗PD-L1藥物協(xié)同治療可減少腫瘤浸潤(rùn)性髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞的局部積累，從而抑制T細(xì)胞并改變腫瘤免疫微環(huán)境。有學(xué)者通過(guò)免疫組織化學(xué)方法研究了PD-1和PD-L1在胃癌患者的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)53.8%的胃癌患者PD-1表達(dá)陽(yáng)性(主要限于TIL)，30.1%的胃癌患者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性[46]。盡管PD-1和PD-L1在胃癌中的表達(dá)與預(yù)后密切相關(guān)，但結(jié)果仍不一致[47]。Zhang等[48]通過(guò)薈萃分析評(píng)估了PD-L1在胃癌中的預(yù)后價(jià)值，通過(guò)對(duì)1 901例患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1的表達(dá)與腫瘤大小及淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)，但與性別、年齡、癌癥位置、分化、浸潤(rùn)深度及腫瘤分期無(wú)關(guān)；同時(shí)他們還指出，腫瘤內(nèi)的PD-L1大多與胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期密切相關(guān)，這為PD-L1靶向治療胃癌患者提供了有利證據(jù)，并推測(cè)PD-1或PD-L1的特異性抑制劑可能是影響多種胃癌的潛在治療候選物。目前已經(jīng)開發(fā)了幾種針對(duì)抑制PD-1或PD-L1途徑的治療性抗體，如一種針對(duì)PD-1的人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，可用于PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃腺癌患者，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3 TIL的分布與胃癌的關(guān)系

在TIL與胃癌關(guān)系的研究中，不同淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量、功能與預(yù)后之間的關(guān)系是目前最主要的關(guān)注點(diǎn)。TIL可以滲入基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞，因此可分為腫瘤內(nèi)TIL和基質(zhì)TIL。腫瘤內(nèi)TIL在癌巢上皮組織內(nèi)直接與腫瘤細(xì)胞接觸，且細(xì)胞之間無(wú)間質(zhì)組織；基質(zhì)TIL分布于腫瘤細(xì)胞間的間質(zhì)內(nèi)，不與腫瘤細(xì)胞接觸；腫瘤內(nèi)TIL的絕對(duì)數(shù)量較少、存在的區(qū)域范圍小、分布的異質(zhì)性明顯，且不易通過(guò)蘇木精-伊紅染色觀察；而基質(zhì)TIL數(shù)量相對(duì)較多，易于觀察評(píng)價(jià)，且癌巢密度、形態(tài)等變化對(duì)基質(zhì)TIL影響較小[49]。以往對(duì)胃癌中TIL的研究已經(jīng)評(píng)估了基質(zhì)和腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞，其中標(biāo)準(zhǔn)蘇木精-伊紅染色切片的視覺(jué)評(píng)估是最常用的測(cè)量TIL的方法[50-51]。基于使用蘇木精-伊紅染色的載玻片對(duì)TIL的組織病理學(xué)分析，Kang等[52]提出，基質(zhì)TIL可定義為包含浸潤(rùn)性單核炎癥細(xì)胞的腫瘤基質(zhì)區(qū)域，而腫瘤內(nèi)TIL可定義為腫瘤細(xì)胞內(nèi)的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞。這表明，基質(zhì)TIL可用于預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，增加腫瘤內(nèi)TIL與改善癌癥特異性生存顯著相關(guān)[53]。事實(shí)上，基質(zhì)TIL在乳腺癌中被認(rèn)為是一個(gè)優(yōu)越、可重復(fù)的參數(shù)[51]。盡管如此，目前對(duì)于TIL分布與胃癌預(yù)后的關(guān)系尚無(wú)共識(shí)，且研究胃癌患者TIL分布的方法還需要標(biāo)準(zhǔn)化。

4 小 結(jié)

胃癌內(nèi)的Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞、CD57、Tim-3以及PD-1通常與不良預(yù)后相關(guān)，而高比值的Th1/Th2、CD8、CD45RO+T細(xì)胞通常與良好預(yù)后相關(guān)。TIL在胃癌的預(yù)后方面發(fā)揮重要作用，是胃癌患者潛在的生物標(biāo)志物和良好預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因子。另外，腫瘤組織及其周圍組織的免疫反應(yīng)與患者預(yù)后密切相關(guān)。相信隨著更精確的免疫浸潤(rùn)分析方法的發(fā)展，不同的淋巴細(xì)胞亞群的代表意義將越來(lái)越清楚。特別是對(duì)于富含TIL的腫瘤來(lái)說(shuō)，TIL可以作為治療腫瘤的重要生物標(biāo)志物，這有助于未來(lái)靶向免疫細(xì)胞的常規(guī)療法和新療法的研究。因此，了解TIL對(duì)胃癌的作用機(jī)制，預(yù)示著個(gè)性化治療的新機(jī)遇。