ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心血管疾病中的研究進(jìn)展

黎秀芝，尹新華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS廣泛存在于循環(huán)系統(tǒng)中，包括血管壁、心臟、中樞等，并對其功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。在典型的RAS途徑中，腎素裂解血管緊張素原產(chǎn)生血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅰ，AngⅠ被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)水解形成AngⅡ，AngⅡ是RAS的主要效應(yīng)因子，在心臟、血管等中發(fā)揮生物學(xué)作用[1]。AngⅡ是具有生物活性的肽，其作用于AngⅡ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和2型受體。AngⅡ主要通過激活A(yù)T1R發(fā)揮促進(jìn)血管收縮、交感神經(jīng)激活、炎癥、鹽和水的重吸收以及氧化應(yīng)激的不良作用[2-3]。長期暴露于AngⅡ與多種心血管疾病有關(guān)，包括高血壓、動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)、冠心病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)、支架再狹窄、心臟肥大和心力衰竭。多年來，人們將目光集中在RAS的AngⅡ及其受體在心血管疾病中的作用，直到發(fā)現(xiàn)RAS的新成員：ACE2和Ang(1-7)，并確定Mas為 Ang(1-7)的特異性受體[4-5]。隨后文獻(xiàn)陸續(xù)報道了ACE2/Ang(1-7)/Mas軸可反調(diào)控ACE/AngⅡ/AT1R軸，其主要生物學(xué)功能為拮抗后者的不良影響[6]，在高血壓、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中發(fā)揮重要作用[7-9]。目前，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸作為RAS的主要參與者[6]，其心血管保護(hù)作用已得到證實，成為心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點之一。隨著對ACE2/Ang(1-7)/Mas軸認(rèn)識的深入，該軸在高血壓、CHD和心力衰竭等心血管疾病治療中可能成為潛在的治療靶點?，F(xiàn)就ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心血管疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 ACE2/Ang(1-7)/Mas軸概述

1.1ACE2 ACE2是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類ACE同源物，其催化結(jié)構(gòu)域序列與ACE具有42%的同源性。ACE2于2000年由Donoghue等[10]和Tipnis等[11]分別從人心力衰竭和人淋巴瘤的互補(bǔ)DNA中克隆出來。該基因定位于Xp22區(qū)域，全長約39.98 kb，包括18個外顯子和17個內(nèi)含子。ACE2可被解聚酶水解為可溶性ACE2，故ACE2有兩種存在形式——膜聯(lián)型和溶解型。其中，膜聯(lián)型ACE2屬于胞外酶，分布于細(xì)胞膜表面，包括四個部分：N端的信號肽區(qū)、鋅結(jié)合基序(第374～378位氨基酸殘基)、跨膜區(qū)(第740～768位氨基酸)和C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。溶解型ACE2缺少后兩部分結(jié)構(gòu)，主要分布于血漿和尿液中[11]。

雖然ACE和ACE2基因具有很高的相似性，但兩者的功能卻截然不同。ACE充當(dāng)二肽基羧肽酶(從底物的C端去除二肽)，而ACE2充當(dāng)單羧肽酶(去除單個氨基酸)。在RAS代謝過程中，ACE水解AngⅠ轉(zhuǎn)化成 AngⅡ，AngⅡ通過作用于AT1R在心血管系統(tǒng)發(fā)揮促炎、促血管收縮、促氧化應(yīng)激等作用[2]。ACE2則作用于AngⅠ和AngⅡ，將其分別降解為Ang(1-9)和Ang(1-7)，后者拮抗AngⅡ的不良作用[6]。在人體中，ACE2是目前已知對AngⅡ親和力最高的酶，約是對Ang Ⅰ 的400倍[12]。因此在RAS中，ACE2的主要作用是酶解AngⅡ生成Ang(1-7)。

1.2Ang(1-7) Ang(1-7)是具有生物活性的內(nèi)源性七肽，其氨基酸序列為天冬氨酸-精氨酸-纈氨酸-酪氨酸-異亮氨酸-組氨酸-脯氨酸。它的來源主要有以下3種途徑：①ACE2降解八肽AngⅡ的第8位苯丙氨酸產(chǎn)生Ang(1-7)，為主要途徑。②ACE2競爭性作用于ACE底物十肽AngⅠ，通過裂解AngⅠC端的亮氨酸殘基生成無活性的Ang(1-9)，Ang(1-9)再由ACE或中性肽鏈內(nèi)切酶或羥脯酰肽鏈內(nèi)切酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化生成Ang(1-7)。③中性肽鏈內(nèi)切酶或羥脯酰肽鏈內(nèi)切酶直接作用于AngⅠ，使其去掉第7位脯氨酸與第8位苯丙氨酸肽鏈上的3個氨基酸殘基而生成Ang(1-7)[13-15]。Serfozo等[16]發(fā)現(xiàn)，不同系統(tǒng)中影響AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang(1-7)的酶有所不同。在循環(huán)系統(tǒng)和肺中，將AngⅡ轉(zhuǎn)換為Ang(1-7)依賴于羥脯酰肽鏈內(nèi)切酶，而腎臟中Ang(1-7)的形成主要依賴ACE2。

Ang(1-7)通過與其特異性受體Mas結(jié)合，激活下游通路負(fù)向調(diào)節(jié)RAS，不僅具有舒張血管、抗炎、抗增殖、抗纖維化、抗血管和心室重構(gòu)、改善內(nèi)皮功能的作用[6]，還具有抗心律失常、抗腫瘤增細(xì)胞殖、改善葡萄糖及脂質(zhì)代謝、改善血管性認(rèn)知障礙和炎癥相關(guān)記憶功能障礙等[17-19]多種作用。

1.3Mas受體 Mas受體由Young等[20]于1986年首次克隆成功，并被證實為Ang(1-7)內(nèi)源性特異性受體[4]。Mas受體由Mas原癌基因編碼，具有325個氨基酸殘基的七次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，包含7個跨膜環(huán)、1個N端胞外域和1個C端胞內(nèi)域[20]。它的跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域高度保守：在大鼠和小鼠中Mas基因具有97%的同源性，而在小鼠和人中具有91%的同源性，大鼠和小鼠的Mas蛋白僅較人類Mas蛋白少了一個氨基酸殘基，提示Mas受體的功能廣泛而保守。

通過轉(zhuǎn)染過表達(dá)Mas可增強(qiáng)Ang(1-7)活性，而敲除Mas基因或加入Mas受體特異性拮抗劑D-Ala7-Ang(1-7)抑制Ang(1-7)的結(jié)合，Ang(1-7)活性則被抑制?？梢姡琈as 作為Ang(1-7)內(nèi)源性特異性受體[14]，通過與其結(jié)合介導(dǎo)其生物學(xué)作用。

1.4ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的分布及功能 ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在體內(nèi)分布廣泛。ACE2最初被認(rèn)為只在心臟、腎臟和睪丸中表達(dá)，但最終被發(fā)現(xiàn)在不同的器官系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)，腎臟、肺和大腦中廣泛表達(dá)[11]。在心臟中，ACE2定位于心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞。同時，Mas受體也存在于心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[21]。在心血管系統(tǒng)中，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸主要發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血栓形成、抗纖維化、抗血管和心室重構(gòu)等作用。

2 ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心血管疾病中的作用

心血管系統(tǒng)疾病是人類重要的死亡原因之一，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心血管系統(tǒng)疾病已有廣泛研究，目前被認(rèn)為是治療高血壓和預(yù)防心血管疾病的關(guān)鍵靶點。

2.1高血壓 在各種高血壓模型中，Ang(1-7)的抗高血壓作用已經(jīng)明確。Ang(1-7)是一種天然的血管舒張素，可以舒張血管、降低血壓[6]。研究發(fā)現(xiàn)，用Ang(1-7)對動脈進(jìn)行預(yù)處理可抑制血管收縮成分AngⅡ誘導(dǎo)的升壓反應(yīng)[22]。在小鼠和大鼠的主動脈環(huán)中，注射Ang(1-7)非肽類Mas激動劑AVE0991和肽類Mas激動劑CGEN856S觀察到與Ang(1-7)一樣的血管舒張作用，而加入Mas受體拮抗劑 D-Ala7-Ang(1-7)其作用則被抑制或減弱[23]。病毒轉(zhuǎn)染過表達(dá)ACE2可以增加Ang(1-7)和Mas的表達(dá)、降低血壓，其缺乏會導(dǎo)致高血壓。但關(guān)于Ang(1-7)的血管舒張作用的研究相互矛盾：低劑量Ang(1-7)輸注會導(dǎo)致血管舒張，高劑量則被認(rèn)為不產(chǎn)生作用、沒有血管收縮[24]或會導(dǎo)致血管收縮，這可能是由于較高劑量的Ang(1-7)對AT1R刺激微弱所致[6]。對正常血壓、高血壓前期和高血壓男性患者血清中的ACE2表達(dá)進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，ACE2介導(dǎo)的AngⅡ降解活性在正常血壓和高血壓患者的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞中差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。此外，高血壓前期患者單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞中的ACE2活性明顯高于高血壓患者，提示ACE2作為高血壓早期標(biāo)志物具有潛在作用，ACE2升高可能是人體對高血壓的“代償性反應(yīng)”[23]。

ACE2/Ang(1-7)/Mas軸降低血壓可能有以下機(jī)制：①Ang(1-7)激活內(nèi)皮細(xì)胞上的Mas受體可誘導(dǎo)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，釋放一氧化氮并舒張血管[26]。②Ang(1-7)抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和c-Src等細(xì)胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)通路[27]，刺激Mas受體激活，拮抗AngⅡ的作用。③Ang(1-7)抑制近端小管內(nèi)鈉的再吸收，從而增加腎內(nèi)水和鈉的排泄。④Ang(1-7)抑制下丘腦中去甲腎上腺素的釋放，減弱中樞交感活性。⑤其他途徑，如增強(qiáng)緩激肽的舒張血管作用、加速AngⅡ的降解、影響氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放、恢復(fù)動脈壓力反射功能和改善壓力反射敏感性等?？梢姡珹CE2/Ang(1-7)的降壓機(jī)制可能是多環(huán)節(jié)多層面的。

雖然Ang(1-7)的抗高血壓作用已在動物模型中得到驗證，但其在人類中的研究還仍較少。目前，臨床研究主要集中在健康受試者和原發(fā)性高血壓、心力衰竭及肥胖患者的Ang(1-7)增加腎動脈血流量的能力上。然而，由于Ang(1-7)的藥動學(xué)特性不佳，且因肽酶的快速裂解，它的半衰期非常短，所以很難將在動物模型中的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床實際應(yīng)用中[28]?；诖耍壳耙呀?jīng)開發(fā)出了提高Ang(1-7)水平或活性的新型替代制劑，包括Mas受體激動劑、口服Ang(1-7)制劑、ACE2激活劑和重組人ACE2，并已在動物模型中進(jìn)行了測試[6]。多項研究表明，這些新穎的治療劑可降低動物模型中的血壓并減輕高血壓對心血管的損害，說明它們在高血壓和心血管疾病的治療中具有潛力[29-31]。因此，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的抗高血壓作用為臨床高血壓的治療及高血壓引起的高血壓心臟病、心臟肥大、心力衰竭等疾病提供了新的治療策略。

2.2CHD 有研究報道，有CHD史的患者的循環(huán)ACE2水平更高[32]，且ACE2似乎可以對抗活化RAS的不良反應(yīng)，因此ACE2可能作為CHD發(fā)生發(fā)展過程RAS的一種代償機(jī)制。然而，有文獻(xiàn)報道，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的循環(huán)水平存在性別差異，且在CHD的患病率中也觀察到CHD的性別差異[33]。Zhou等[34]發(fā)現(xiàn)，男性CHD組與非CHD組的ACE2/Ang(1-7)/Mas軸水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在男性中未發(fā)現(xiàn)ACE2與CHD的關(guān)聯(lián)；而女性CHD組的循環(huán)ACE2水平較非CHD組明顯升高，經(jīng)血管造影進(jìn)一步證實，女性CHD患者血清ACE2水平顯著升高，表明ACE2與女性患者的CHD獨立相關(guān)，并與多支血管病變有關(guān)。這些研究結(jié)果提示，循環(huán)中的ACE2水平可獨立預(yù)測女性CHD的發(fā)生，ACE2可能成為女性CHD的一個新指標(biāo)及未來的治療選擇。ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的循環(huán)水平出現(xiàn)性別差異，其機(jī)制可能為ACE2基因位于X染色體上，在CHD早期機(jī)體代償上調(diào)ACE2表達(dá)水平，ACE2將AngⅠ轉(zhuǎn)換為Ang(1-7)以拮抗RAS的不良反應(yīng)。這可能是由性激素介導(dǎo)，其中雌激素已被證明與ACE2、Ang(1-7)、Mas的活性密切相關(guān)，可能與雌激素對As斑塊進(jìn)展的有益作用有關(guān)[35]。Ang(1-7)是一種抗As的保護(hù)因子，其作用與AngⅡ相反，主要發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血栓形成、擴(kuò)張血管和抗血管平滑肌增殖的作用。有學(xué)者通過對CHD患者的血清Ang(1-7)水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，在CHD各亞型(包括心絞痛、心肌梗死等)患者的血清中，Ang(1-7)水平顯著升高，且與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。一項涉及24名健康受試者的研究也發(fā)現(xiàn)，女性血漿中的Ang(1-7)水平高于男性[36]。另有文獻(xiàn)報道，CHD和高血壓前期患者的ACE2及Ang(1-7)水平升高[25]，但隨著疾病的進(jìn)展降低。這些差異表明，機(jī)體內(nèi)反調(diào)節(jié)RAS的成分ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的表達(dá)水平根據(jù)心血管疾病的不同發(fā)展階段、嚴(yán)重性或類型而被上調(diào)或下調(diào)[23]。因此認(rèn)為，在CHD和高血壓的早期階段Ang(1-7)可能為代償性升高；在疾病的早期，人體通過顯著激活A(yù)CE2/Ang(1-7)/Mas來拮抗RAS過度激活，而疾病發(fā)展進(jìn)入終末期，可能與ACE2/Ang(1-7)/Mas軸下調(diào)和ACE/AngⅡ/AT1R上調(diào)的平衡被打破有關(guān)[37]。

然而，在CHD患者中，ACE2與Ang(1-7)并不是平行增加的，這表明ACE2活性的增加可能直接影響As進(jìn)程，而不是通過誘導(dǎo)更多的AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang(1-7)或Ang Ⅰ 轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)。另外，Ang(1-9)作為ACE2生成Ang(1-7)過程產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，研究報道其在CHD患者中無明顯變化[38]。文獻(xiàn)報道，Ang(1-9)通過AngⅡ2型受體表現(xiàn)出良好的生物學(xué)效應(yīng)，從而產(chǎn)生心臟保護(hù)[38]，但Ang(1-9)是否通過產(chǎn)生不同的代謝物對心臟產(chǎn)生直接的生物學(xué)影響尚未明確。因此，Ang(1-9)在心血管疾病中的作用和機(jī)制，及其與ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的相互影響可能需要更多的研究進(jìn)一步明確。

2.3心力衰竭 心室重構(gòu)是心力衰竭的核心機(jī)制。RAS的激活及AngⅡ水平的升高，在心室重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。RAS的抑制劑(如ACE抑制劑或Ang受體拮抗劑類藥物)是人類心力衰竭治療的基石。然而，目前心力衰竭的治療效果仍不盡如人意，因此對ACE2/Ang(1-7)/Mas軸進(jìn)行干預(yù)成為心力衰竭治療的研究熱點。

ACE2和Ang(1-7)是抵抗心力衰竭的新保護(hù)途徑。重組人ACE2已在Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗中進(jìn)行了應(yīng)用，具有降低血漿AngⅡ和升高Ang(1-7)水平的作用，進(jìn)而改善心力衰竭[9]。在動物實驗中，ACE2的缺失導(dǎo)致AngⅡ水平升高，心肌肥大和纖維化加重，從而加快心臟功能障礙的進(jìn)程，其中雄性較雌性小鼠心功能損害更加嚴(yán)重，且老年動物更為明顯[39]。升高ACE2的水平可以預(yù)防和改善心力衰竭，其機(jī)制可能為：①Ang(1-7)降低心肌中促炎癥細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6)的水平，從而減輕了心臟炎癥。②Ang(1-7)通過上調(diào)雙特異性磷酸酶1發(fā)揮抗炎作用，雙特異性磷酸酶1負(fù)性調(diào)節(jié)p38/促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，抑制血管內(nèi)皮素1，阻止心肌成纖維細(xì)胞分裂、增殖、合成膠原纖維。③阻斷ACE2基因敲除小鼠的蛋白激酶Cα和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路，表明Ang(1-7)可獨立于ACE2發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激、改善心臟重構(gòu)和心功能等效應(yīng)。④Ang(1-7)/Mas活化心肌成纖維細(xì)胞的蛋白酪氨酸磷酸酶-1，拮抗AngⅡ引起的c-Src和促分裂原活化的蛋白激酶磷酸化，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1和Ⅰ型、Ⅲ型膠原的表達(dá)水平。

然而，對于ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心力衰竭組織中的表達(dá)存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為與健康志愿者相比，心力衰竭患者的血清ACE2水平更高，血清Ang(1-7)水平更低[40]；另有學(xué)者認(rèn)為，心力衰竭組的ACE、ACE2、AngⅡ、Ang(1-7)、Mas、B型腦鈉肽和膠原沉積的表達(dá)水平均高于假手術(shù)組，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[41]，說明在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，ACE2被激活，這可能與CHD發(fā)展過程存在相似的代償性心功能保護(hù)機(jī)制有關(guān)[42]。至于有文獻(xiàn)報道的心力衰竭患者血清中的Ang(1-7)水平顯著低于健康志愿者，可能是存在未知的Ang(1-7)代謝途徑，或可能是Ang(1-7)/Mas受體結(jié)合率增加，此外血液中Ang(1-7)的半衰期短也可能會產(chǎn)生影響[43]。以上研究證實了ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心力衰竭中抗心室重構(gòu)的重要作用。

2.4外周血管疾病 越來越多的證據(jù)表明，RAS可能調(diào)控As的各個階段，直至最終破裂[44-46]。RAS激活后，AngⅡ通過促進(jìn)炎癥、形成新生血管、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、使纖維帽變薄、在斑塊破裂時影響血栓形成等方面促進(jìn)As斑塊發(fā)生及進(jìn)展。作為RAS的反調(diào)節(jié)軸，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸可通過拮抗AngⅡ發(fā)揮抗As作用。

ACE2和Ang(1-7)的動脈硬化保護(hù)作用已在許多研究中得到證實。在體外培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞、體內(nèi)載脂蛋白E缺陷小鼠和兔As模型中，過表達(dá)ACE2均觀察到明顯的抗As作用[47-48]。相反，ACE2缺陷可通過上調(diào)As可能的中介物和增強(qiáng)對促炎刺激的反應(yīng)而增加As斑塊的積聚。在As進(jìn)展過程中，ACE2活性有不同程度的調(diào)節(jié)，在穩(wěn)定的晚期As病變中，ACE2的活性低于早期和破裂的As病變。

在載脂蛋白E基因敲除小鼠晚期As斑塊中，Ang(1-7)水平升高，表明內(nèi)源性活化Ang(1-7)對As不穩(wěn)定斑塊起保護(hù)作用[49]。且長期Ang(1-7)治療可減慢As小鼠模型的病變進(jìn)展，改善內(nèi)皮功能。此外，Ang(1-7)呈劑量依賴性地通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移而抑制早期的As病變，大劑量的Ang(1-7)則通過抑制斑塊炎癥而增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性[49-51]。Mas受體激動劑AVE 0991也被觀察到能夠阻斷As進(jìn)展，從而進(jìn)一步證實了由于Ang(1-7)的激活而引起的As保護(hù)作用[51-52]。

ACE2/Ang(1-7)/Mas軸抗動脈粥樣硬化作用的機(jī)制為：①抑制內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激。Ang(1-7)可通過增加高血壓大鼠中的一氧化氮釋放來改善內(nèi)皮功能，Mas受體的缺失或抑制與一氧化氮釋放減少和內(nèi)皮功能受損有關(guān)。②通過抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶和p38，Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子等反向調(diào)節(jié)AngⅡ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[53]。③增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性并通過Mas依賴性機(jī)制產(chǎn)生抗血栓形成作用。

可見，ACE2/Ang/(1-7)/Mas軸在As發(fā)病機(jī)制中的作用已通過多種動物模型進(jìn)行了研究，但大部分研究集中在ACE2上，對Ang(1-7)和Ang(1-9)在冠狀動脈粥樣硬化中的作用了解較少，需進(jìn)一步研究。

2.5其他 研究報道，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸具有抗心律失常作用，其中包括心房顫動[54-55]。臨床前和臨床證據(jù)表明，RAS在心房顫動的發(fā)病機(jī)制中具有潛在作用[56]。AngⅡ介導(dǎo)的途徑或抑制由Ang(1-7)介導(dǎo)的途徑可能參與誘導(dǎo)和維持心房顫動，其機(jī)制可能涉及炎癥、心外膜脂肪組織積累和心臟電重構(gòu)等多方面[57]。其中心外膜脂肪組織是心房顫動的預(yù)測因子，因為它可能通過直接(心外膜脂肪細(xì)胞浸潤到潛在的心房心肌中)和間接(炎癥脂肪因子釋放、氧化應(yīng)激刺激、巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換和心房顫動觸發(fā))機(jī)制誘導(dǎo)其發(fā)作[58]。而Ang(1-7)反調(diào)節(jié)Ang可能通過影響心外膜脂肪組織的蓄積來預(yù)防心房顫動，這代表了一種預(yù)防心房顫動的有用治療策略，尤其是對于心力衰竭和已知左心功能不全的患者。而Ang(1-7)在其他心血管疾病患者中是否也具有這種作用需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

自Tigerstedt和Bergmann[59]在19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)RAS以來，ACE2/Ang(1-7)/Mas作為整個系統(tǒng)生理學(xué)和病理生理學(xué)的關(guān)鍵參與者，許多實驗室對其進(jìn)行了多項研究。有證據(jù)表明，刺激RAS的ACE2/Ang(1-7)/Mas軸可能是治療CHD、高血壓、心力衰竭等多種心血管疾病的有效方法[60]。這為心血管疾病的防治提供新的思路和靶點。然而，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸在心血管系統(tǒng)中的作用及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明，且從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化仍需進(jìn)行更深入的研究。