維生素D與癲癇的相關性

張宏達，姚寶珍

(武漢大學人民醫(yī)院兒科，武漢 430060)

維生素D是一種維持人體生命所必需的營養(yǎng)物質，屬于脂溶性維生素。人體內維生素D主要通過自身合成、食物獲取及藥物補充獲得，并在鈣磷穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。除調節(jié)鈣磷代謝、促進骨骼發(fā)育、調節(jié)生物細胞分化和免疫功能外，維生素D在神經系統(tǒng)調節(jié)方面也發(fā)揮著獨特作用。維生素D缺乏會引發(fā)神經系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病以及癲癇等[1-4]。癲癇是一種復雜、多病因、多臨床表現(xiàn)的神經系統(tǒng)疾病，發(fā)病機制目前尚未完全明確。維生素D與癲癇的發(fā)生、發(fā)展相關，癲癇患兒使用抗癲癇藥物后可引起體內維生素D改變。研究表明，癲癇患兒體內維生素D水平較同齡健康兒童低，部分抗癲癇藥物可引起體內維生素D水平下降[1]。現(xiàn)就維生素D的合成與代謝、中樞神經系統(tǒng)的作用、維生素D與癲癇及抗癲癇藥物的相關性予以綜述。

1 維生素D的合成與代謝

人體內的維生素D主要通過自身合成，還有一部分是通過食用動物性食物獲取，這些食物包括海魚、動物肝臟、蛋黃和瘦肉等。體內維生素D主要以兩種形式存在，維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。維生素D2主要在植物中合成，人體皮膚表面含有7-脫氫膽固醇，在陽光下或紫外線照射下可以轉變?yōu)榫S生素D3。維生素D在體內通過兩次羥化轉化為活性形式，當人體暴露于紫外線時，皮膚中的7-脫氫膽固醇轉變?yōu)榫S生素D，首先在肝臟中進行第一次羥化，形成25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]，其是維生素D的循環(huán)及儲存形式；之后在腎臟1α-羥化酶作用下進行第二次羥化，形成1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy-vitamin D3,1,25-(OH)2D3]，這也是維生素D在體內發(fā)揮生理功能的活化形式[5]。

維生素D在人體內通過一系列的生化過程，完成在體內的代謝。維生素D本身沒有生理功能，需要轉變?yōu)榛罨问胶蟛拍馨l(fā)揮作用。1,25-(OH)2D3是維生素D在體內最主要的活性形式。食物中獲取的維生素D在膽汁的作用下，經小腸乳化后吸收進入血液。經食物和皮膚兩個途徑獲取的維生素D3與血漿α-球蛋白結合，隨后在肝臟和腎臟中完成兩次羥化，形成活性物質1,25-(OH)2D3，后者在維生素D結合蛋白的運載下，經血液到達骨、小腸等靶器官，隨后與靶器官的核受體或膜受體結合，發(fā)揮其生物學效應,調節(jié)基因表達[6]。

2 維生素D與中樞神經系統(tǒng)的關系

近年來，維生素D對中樞神經系統(tǒng)發(fā)育及生理功能的影響逐漸被證實，同時維生素D受體及與維生素D生理功能有關的酶(如1α-羥化酶)也在大腦中發(fā)現(xiàn)，其在腦組織中完成各自的生理功能。研究表明，維生素D受體幾乎在所有的腦組織(包括神經膠質細胞和神經元)中表達，其中在海馬、下丘腦、丘腦、皮質下灰核以及黑質的表達水平最高[7]。1α-羥化酶在腦組織中也可以發(fā)揮生理作用。1,25-(OH)2D3的分解和代謝酶也存在于大腦中[8]。在腦脊液中可以檢測到維生素D的衍生物，這些維生素D的衍生物隨著腦脊液的循環(huán)透過血腦屏障并在黑質和下丘腦中表達，對機體的運動功能起作用[9]。

維生素D具有促進神經生長和營養(yǎng)神經的作用。維生素D是神經生長因子的有效誘導劑[10]，可促進神經細胞發(fā)育。研究表明，維生素D可誘導神經生長因子，促進神經突生長，抑制胚胎大鼠海馬神經元有絲分裂[11]。維生素D的活化形式1,25-(OH)2D3在神經元的分化和神經成熟中起重要作用。維生素D可以調節(jié)的神經營養(yǎng)因子包括神經營養(yǎng)因子3、神經營養(yǎng)因子4以及部分由神經膠質細胞系衍生出的神經營養(yǎng)因子[12]。維生素D通過調節(jié)這些神經營養(yǎng)因子，起到營養(yǎng)神經的作用。在治療退行性神經系統(tǒng)疾病方面，上述神經營養(yǎng)因子也起到重要作用。在大鼠胚胎中，維生素D缺乏可導致有絲分裂率增加和細胞增殖；幼鼠體內維生素D缺乏也會引起神經生長因子和神經營養(yǎng)因子水平降低[13]。以上研究表明，維生素D在大腦發(fā)育中的不可或缺作用，適量維生素D可能減少退行性神經疾病發(fā)生，保護神經。

維生素D具有保護神經細胞、調節(jié)免疫的作用。神經細胞的興奮性與Ca2+水平密切相關，神經細胞內Ca2+水平過高會提高神經興奮性，導致神經細胞去極化，增加癲癇發(fā)生風險；而維生素D可以降低Ca2+向細胞內流入，從而起到保護神經細胞的作用[14]。缺乏維生素D小鼠體內Ca2+內流增加[15]。維生素D也參與鈣結合蛋白的合成，適量的維生素D可以維持細胞內外Ca2+的穩(wěn)態(tài)，從而減少神經異常放電，保護神經細胞[14]。維生素D在調節(jié)腸道免疫中發(fā)揮著重要作用。維生素D缺乏會破壞腸道的屏障功能，導致內毒素在體內運轉。維生素D缺乏癥與腸道營養(yǎng)不良和腸道疾病易感性密切相關。維生素D可通過調節(jié)腸道菌群成分，導致葡萄糖代謝紊亂，適當補充維生素D聯(lián)合B族維生素可使腸道菌群恢復正常[16-17]。研究顯示，微生物組與神經系統(tǒng)疾病具有相關性[17]。因而維生素D、腸道菌群、神經系統(tǒng)之間可能也存在潛在聯(lián)系。研究表明，維生素D增加了小膠質細胞的活化，促進了髓鞘再生[18]。體外研究表明，阻斷維生素D受體時，少突膠質細胞前體細胞的分化程度降低，阻滯了髓鞘和再髓鞘的過程；相反，維生素D激活維生素D受體促進了少突膠質細胞前體細胞的分化，增加了髓鞘再生[19]。

3 維生素D缺乏癥與癲癇的相關性

維生素D的水平受膚色、飲食、血鈣水平、鍛煉、藥物(包括抗癲癇藥物)等因素影響。美國內分泌學會定義人體內25-(OH)D3不超過20 μg/L(<50 nmol/L)為維生素D缺乏癥[20]。維生素D缺乏會誘發(fā)免疫系統(tǒng)疾病(如多發(fā)性硬化癥)、心血管疾病、神經退行性疾病(認知功能障礙性疾病)，甚至某些腫瘤性疾病(尤其是大腸腫瘤)。關于維生素D缺乏癥與癲癇的關系近年來被不斷研究。癲癇是最常見的兒童神經系統(tǒng)疾病之一。據(jù)估計，全球兒童癲癇患病率為6/1 000，是成年人的2倍[21]。

維生素D缺乏與癲癇具有相關性。人體內維生素D水平降低會增加癲癇發(fā)生發(fā)展的風險；而癲癇人群中，內在或外在因素會導致體內維生素D水平下降[22]。Offerman等[23]報道，癲癇患兒維生素D缺乏癥的患病率較高。隨后學者們對癲癇與維生素D的關系進行了研究。Kalueff等[4]的研究表明，增加小鼠海馬區(qū)維生素D3水平可以提高誘發(fā)癲癇的閾值；相反，敲除維生素D受體會增加癲癇的發(fā)生風險。

以下因素可導致癲癇患兒維生素D缺乏：①腦癱或身體殘疾的癲癇患兒戶外運動減少，不能接觸足夠的紫外線照射，從而影響了自身維生素D的合成；②癲癇患兒尤其是難治性癲癇患兒飲食中維生素D和鈣的攝入量通常不足；③部分癲癇患兒除了服用抗癲癇藥物外，還服用大劑量糖皮質激素等藥物，這些藥物也可引起維生素D水平下降；④合并肥胖癥癲癇患兒體內維生素D水平的下降可能與糖代謝受損有關[24]；⑤在癲癇患兒中，聯(lián)合治療較單藥治療患兒體內維生素D的下降更顯著。

4 抗癲癇藥物對維生素D水平的影響

治療兒童癲癇的方法很多，如迷走神經刺激術、外科手術以及生酮飲食，但服用抗癲癇藥物仍是目前控制癲癇發(fā)作的首選方法。一項對癲癇患兒隨訪15年的研究中，有86%的患兒在平均7.4年內使用過抗癲癇藥物[25]。在使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作的同時，也要關注抗癲癇藥物的不良反應?？拱d癇藥物最顯著的不良反應之一是引起骨代謝改變，包括離子干擾引起的低鈣血癥和低磷血癥、維生素D水平降低、骨轉換標志物變化以及內分泌干擾作用引起的甲狀旁腺激素水平上升、降鈣素分泌減少等[26]。此外，抗癲癇藥物對甲狀腺功能、生育力以及性功能等也有不良影響，甚至引起身高、體重變化[26]?？拱d癇藥物性骨軟化癥作為抗癲癇藥物的不良反應，可引起25-(OH)D3水平下降、低鈣血癥和堿性磷酸酶水平升高[27]。超過50%的癲癇患兒存在骨骼損害，骨折率較正常兒童高2～3倍[27]。癲癇患兒較健康人易發(fā)生骨骼損害，主要與以下危險因素有關，包括自身營養(yǎng)情況、戶外運動、社會及心理因素、生活方式(日照不足)以及使用癲癇藥物治療等。研究表明，同時使用丙戊酸和拉莫三嗪治療癲癇患兒的身高中位數(shù)顯著降低[28]。Yildiz等[29]發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物治療超過5年的癲癇患兒的維生素D水平較短期治療者顯著下降。Sreedharan等[30]比較接受卡馬西平和丙戊酸鈉治療的癲癇患兒與未服用過任何抗癲癇藥物兒童體內的維生素D水平發(fā)現(xiàn)，服用抗癲癇藥物者血清維生素D水平顯著降低?？拱d癇藥物治療過程中導致患兒體內維生素D缺乏的機制可能為：①某些抗癲癇藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等通過誘導細胞色素P450系統(tǒng)表達，增加體內維生素D的分解及代謝[31]；②在肝臟及小腸中誘導CYP3A4，該酶催化25-(OH)D3轉化為極性非活性代謝物[32]；③遺傳因素可能影響維生素D的水平及其季節(jié)性變化[33]。一項研究評估了73例長期接受抗癲癇單藥治療患者體內維生素D受體基因Bsml的多態(tài)性，在等位基因中只要存在異常突變基因，患者血清25-(OH)D3水平即下降，同時血清中甲狀旁腺素的水平有所升高[29]。

傳統(tǒng)抗癲癇藥物包括苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸等，大部分是酶誘導劑，在肝微粒體細胞色素P450酶的作用下，加速維生素D的分解。苯巴比妥是小兒癲癇的首選用藥，治療成本低且效果好，目前仍然是發(fā)展中國家臨床選用的一線抗癲癇藥物。體內研究表明，長期使用苯巴比妥可能會減少血漿維生素D3血藥濃度下降到一半所需時間，并增強膽汁的排泄，增加骨折和骨丟失的風險[34-35]；動物的肝微粒體經苯巴比妥處理后，維生素D、25-(OH)D3和1,25-(OH)2D3失去活性，從而導致骨軟化癥和低血鈣癥[36]。苯妥英鈉是一類強大的酶誘導抗癲癇藥物，可有效治療全身性強直-陣攣性癲癇發(fā)作、復雜的部分性癲癇發(fā)作以及癲癇持續(xù)狀態(tài)。研究表明，苯妥英鈉可誘導CYP3A、CYP2C和葡萄糖醛酸轉移酶的表達，同時也誘導CYP450表達,從而增加生物體內可利用的維生素D的降解[37]。丙戊酸可增強肝細胞中CYP24的表達能力，導致維生素D分解加速，并降低維生素D的生物活性。這些酶誘導劑類型的抗癲癇藥物均可能引起體內維生素D水平的下降，所以在使用時需要定期監(jiān)測維生素D水平。

目前臨床使用的抗癲癇藥物，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、氨乙烯酸和托吡酯的耐受性更佳，但其對維生素D水平及骨代謝的影響存在爭議[4]。有研究表明，患兒在口服托吡酯、拉莫三嗪后血清25-(OH)D3水平顯著降低[38]。左乙拉西坦具有吸收快、血藥濃度高、生物利用價值高等優(yōu)點，是目前較為有效且安全的抗癲癇藥物。研究表明，左乙拉西坦對學齡前癲癇患兒骨代謝的影響優(yōu)于丙戊酸和奧卡西平，且安全有效[39]。這從側面證明了左乙拉西坦可能對人體內維生素D水平的影響小。由此可見，新一代抗癲癇藥物對維生素D水平以及對骨骼代謝的影響較傳統(tǒng)抗癲癇藥物小。

5 維生素D在癲癇治療中的應用

我國不同海拔地區(qū)以及南北方兒童維生素D的參考值范圍不同，均較國際標準低，北方兒童維生素D水平較南方低，隨著年齡增加，維生素D水平也呈下降趨勢[40]。目前認為血清維生素D為50～250 nmol/L為適宜維生素D營養(yǎng)狀況[41]。當體內維生素D含量不足甚至出現(xiàn)缺乏時，需要補充維生素D。癲癇患兒維生素D水平下降趨更加顯著，所以需密切關注癲癇患兒體內維生素D的水平。許多國家針對癲癇患兒，尤其是長期抗癲癇治療期間定期檢查和補充血清維生素D水平提出建議。癲癇患者的維生素D補充指南于2010年發(fā)布，建議25-(OH)D3為15～29 nmol/L者每日補充2 000 U維生素D；25-(OH)D3<15 nmol/L者，每日補充2 000～5 000 U維生素D[40]。此外，適量服用鈣劑和定期運動可預防骨質流失。

維生素D在神經系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，可作為抗癲癇治療的輔助用藥。維生素D在癲癇輔助治療中起著重要作用。研究證實，抗癲癇藥物治療小鼠經電刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作時，加用維生素D可減小癲癇發(fā)生[42]。此外，維生素D可提高電驚厥的閾值，并可在有效劑量下升高甲狀旁腺激素的水平[42]。ahin等[43]發(fā)現(xiàn)，維生素D對腦神經有保護作用，可使服用維生素D小鼠腦源性神經營養(yǎng)因子水平升高，Bax、胱天蛋白酶3和c-fos的激活減少。

6 小 結

維生素D具有促進神經生長、營養(yǎng)和保護神經細胞、調節(jié)免疫系統(tǒng)，從而影響神經系統(tǒng)的作用。癲癇患兒體內維生素D水平可能較同齡健康兒童下降的更明顯；同時低水平的維生素D也可能增加癲癇的發(fā)作風險。長期使用抗癲癇藥物可能影響患兒體內維生素D水平；目前臨床上應用的新一代抗癲癇藥物在這一方面可能較傳統(tǒng)抗癲癇藥物更加安全。針對癲癇患兒，尤其是長期服用抗癲癇藥物的患兒，建議定期復查體內維生素D水平，必要時予補充維生素D，而維生素D是否在未來成為癲癇的輔助治療藥物還有待進一步研究證明。