消化道良性狹窄的內(nèi)鏡下防治進(jìn)展

謝宇欣，郭鍵漪，姚歡，石國(guó)慶

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，貴州 遵義 563000)

消化道良性狹窄是多種原因引起的狹窄，如先天性發(fā)育異常、動(dòng)力異常、外科手術(shù)后吻合口狹窄、炎癥、自身免疫、放射性損傷、腐蝕性狹窄、良性腫瘤等[1]，可發(fā)生于食管、賁門、幽門、結(jié)直腸等部位，患者可出現(xiàn)吞咽困難、胸痛、腹痛、腹脹、嘔吐、腹部包塊、大便異常以及消化道梗阻等癥狀，具體癥狀取決于病因和狹窄部位[2]。各病變部位的病因、解剖學(xué)差異決定了治療方法和預(yù)后的差異。目前治療方法主要有內(nèi)鏡下治療、放療、外科手術(shù)等，傳統(tǒng)意義上，外科手術(shù)是解除狹窄的主要方法，但反復(fù)手術(shù)會(huì)增加短腸綜合征、吸收不良和營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的日益完善，內(nèi)鏡治療已成為消化道狹窄的主要治療方法，如球囊擴(kuò)張、局部藥物注射、內(nèi)鏡切開、支架置入及組織工程等，球囊擴(kuò)張創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、見效快，一般是首選治療，但其再狹窄率較高，可達(dá)18%～20%[3]。其他治療方法也不斷涌現(xiàn)，各有利弊。食管良性狹窄所占比例較大，且近年來所占比例有上升趨勢(shì)?，F(xiàn)就消化道良性狹窄，尤其是食管良性狹窄的治療方法以及聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行闡述，以期實(shí)現(xiàn)患者的利益最大化。

1 內(nèi)鏡下治療措施

1.1內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic balloon dilatation，EBD) 1986年EBD被首次描述，該方法是在胃鏡直視引導(dǎo)下(或聯(lián)合X線)將球囊插入狹窄口，使球囊位于狹窄部中央，然后向球囊內(nèi)緩慢注入生理鹽水或造影劑，持續(xù)擴(kuò)張狹窄部位，使該部位發(fā)生機(jī)械性撕裂以擴(kuò)大狹窄部位口徑。EBD是一種安全有效的治療良性狹窄的方法。Akarsu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，48例食管術(shù)后吻合口良性狹窄患者經(jīng)EBD擴(kuò)張2年后，44例康復(fù)，4例無效，其中2例發(fā)生穿孔。雖然穿孔的發(fā)生率低，但仍難以完全避免，在復(fù)雜性狹窄中穿孔風(fēng)險(xiǎn)更高。擴(kuò)張時(shí)，在胸腹腔不同壓力作用下，食管空腸吻合術(shù)形成的狹窄較其他吻合術(shù)形成的狹窄更易穿孔。一旦發(fā)生，使用微創(chuàng)技術(shù)放置覆膜金屬支架，同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑治療對(duì)食管胃吻合口處穿孔的恢復(fù)有積極作用。徐俊杰等[5]的研究顯示，17例兒童上消化道狹窄患者經(jīng)EBD治療后，9例患兒的吞咽困難癥狀緩解，療效明顯。EBD對(duì)咽食管連接部、賁門及幽門狹窄等自然腔道部位的狹窄有一定危險(xiǎn)，所以充分做好術(shù)前病情評(píng)估非常關(guān)鍵。慢性腸壁炎癥會(huì)導(dǎo)致腸道纖維化和腸腔狹窄，4%的狹窄患者行腸切除或狹窄成形術(shù)后可發(fā)生膿腫、吻合口瘺以及形成瘺管，多次切除可導(dǎo)致短腸綜合征和腸外營(yíng)養(yǎng)依賴性并發(fā)癥[6]。

EBD的短期療效明顯，但黏膜修復(fù)過程中形成纖維性瘢痕可造成再狹窄，因此長(zhǎng)期療效不理想，常需要反復(fù)擴(kuò)張以維持管腔通暢。擴(kuò)張時(shí)若注氣速度過快過猛，可能會(huì)導(dǎo)致穿孔，如果擴(kuò)張部位血供豐富有發(fā)生大出血的可能，應(yīng)予以注意。

1.2EBD聯(lián)合藥物注射

1.2.1聯(lián)合曲安奈德注射 曲安奈德具有抗炎和抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Karanikas等[7]報(bào)道，1例70歲子宮腺癌患者行骨盆放療11年后，結(jié)腸鏡檢查示直腸狹窄。此患者的骨盆發(fā)生廣泛的纖維化和粘連，導(dǎo)致外科手術(shù)復(fù)雜，應(yīng)盡可能避免，所以一般選擇內(nèi)鏡治療。本病例經(jīng)EBD和病灶內(nèi)注射曲安奈德治療后，患者腹瀉、腹脹癥狀明顯改善，1周后內(nèi)鏡示狹窄部位持續(xù)擴(kuò)張，隨訪1年患者未發(fā)生再狹窄[7]，表明曲安奈德能減輕周圍炎癥和組織水腫。Hanaoka等[8]比較了食管切除術(shù)后吻合口狹窄患者EBD后注射類固醇或生理鹽水后的療效，認(rèn)為EBD后立即注射類固醇可以減少球囊擴(kuò)張次數(shù)、縮短吞咽困難持續(xù)時(shí)間，故認(rèn)為此時(shí)是類固醇注射的好時(shí)機(jī)。類固醇注射后所需EBD的次數(shù)明顯少于生理鹽水組，隨訪半年后，39%(13/33)的類固醇注射患者未發(fā)生再狹窄，明顯高于安慰劑組16%(5/32)。球囊擴(kuò)張有穿孔、出血等不良反應(yīng)，但很少發(fā)生。在Yamashina等[9]的研究中，曲安奈德注射組胃鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)后狹窄的發(fā)生率為7.7%(1/13)，無注射組為38.5%(10/26)。

1.2.2聯(lián)合絲裂霉素C注射 絲裂霉素C是20世紀(jì)50年代日本微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)的，具有抑制DNA合成、減少成纖維細(xì)胞膠原形成的作用[10-11]。局部應(yīng)用絲裂霉素C治療成人和兒童各種良性難治性胃腸道狹窄是安全有效的，目前尚未發(fā)現(xiàn)異常增生。一項(xiàng)研究顯示，使用絲裂霉素C的4年內(nèi)，6例患者中有2例發(fā)生狹窄部位胃化生[12]。絲裂霉素C可用于食管狹窄的治療。El-Asmar[13]將絲裂霉素C局部應(yīng)用于16例腐蝕性食管狹窄患兒(6例狹窄長(zhǎng)度<3 cm，10例狹窄長(zhǎng)度>3 cm)，操作成功率為81.2%(7例食管狹窄長(zhǎng)度>3 cm患兒和6例狹窄長(zhǎng)度<3 cm的患兒吞咽困難癥狀明顯改善)，全過程無并發(fā)癥發(fā)生，表明絲裂霉素C是一種很有潛力的抗纖維化藥物。Rustagi等[14]的研究證實(shí)，局部注射絲裂霉素C聯(lián)合ESD治療內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后食管狹窄是可行和安全的。El-Asmar等[15]對(duì)21例長(zhǎng)段食管腐蝕性狹窄兒童進(jìn)行擴(kuò)張治療后局部應(yīng)用絲裂霉素C治療，吞咽困難癥狀明顯改善，隨訪12～45個(gè)月無復(fù)發(fā)也無并發(fā)癥發(fā)生。但本研究時(shí)間跨度不大，因此需要長(zhǎng)時(shí)間研究以評(píng)估其不良反應(yīng)。

1.3支架置入 支架具有生物相容性、柔韌性、可擴(kuò)張性的特點(diǎn)，支架分為覆膜自膨式金屬支架、雙腔并置同軸金屬支架、有固定繩的金屬支架、生物降解支架等，如支架放置過久會(huì)引起肉芽組織過度生長(zhǎng)，致黏膜增生粘連，支架難以取出，而狹窄復(fù)發(fā)與支架對(duì)正常管壁的機(jī)械性刺激以及放置時(shí)間過短有關(guān)。故對(duì)于上消化道良性狹窄，大部分學(xué)者認(rèn)為不宜行永久性支架置入。內(nèi)鏡治療中支架的選擇因人而異，既要考慮內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，又要考慮患者和狹窄的特點(diǎn)。

1.3.1覆膜自膨式金屬支架 覆膜自膨式金屬支架可分為部分覆膜自膨式金屬支架和全覆膜自膨式金屬支架(fully covered self-expanding metal stent，fcSEMS)。不同類型的支架有其自身特點(diǎn)。若瘺口、穿孔或狹窄部位毗鄰食管上括約肌，選用fcSEMS可以避免支架裸露部分引起的頸痛和癔球癥。

fcSEMS可持續(xù)擴(kuò)張狹窄部位，無需反復(fù)治療，且并發(fā)癥較少。Zhang等[16]研究表明，fcSEMS治療兒童難治性食管術(shù)后再狹窄是安全有效的，5例患兒均成功放置支架，胸痛癥狀自行消失，8個(gè)月后2例復(fù)發(fā)潰瘍性狹窄。13例食管閉鎖術(shù)后吻合口狹窄患兒中有5例早產(chǎn)兒，給予支架治療后有2例早產(chǎn)兒出現(xiàn)氣管軟化、呼吸困難，支架移除后恢復(fù)正常[17]。因食管與氣管的解剖關(guān)系以及早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟，放置的支架可能對(duì)氣管產(chǎn)生壓迫，所以早產(chǎn)的消化道狹窄患兒的治療支架不是最佳選擇。Choi等[18]對(duì)22例幽門良性狹窄患者進(jìn)行研究，置入自膨式金屬支架后，早期癥狀緩解率達(dá)81.8%(18/22)，支架在7例的患者體內(nèi)放置6～8周；在支架移位的15例患者中，7例顯示梗阻癥狀持續(xù)緩解，且未復(fù)發(fā)。支架移位是放置支架的常見的并發(fā)癥。李騰飛等[19]回顧分析8例(胃癌2例，胃十二指腸潰瘍6例)畢Ⅱ術(shù)式后發(fā)生胃空腸吻合口良性狹窄的患者，患者均成功置入支架，置入后腹脹、惡心、嘔吐等癥狀消失；術(shù)后3個(gè)月所有支架均成功取出，無出血、吻合口瘺等并發(fā)癥發(fā)生。支架的設(shè)計(jì)影響支架的移位率。部分覆膜自膨式金屬支架兩端有一小部分裸露的金屬，其有助于防止移位，但會(huì)導(dǎo)致支架嚴(yán)重植入周圍組織，內(nèi)鏡下難以安全取出；相反，fcSEMS的兩末端摩擦力較小，錨定于組織的力量相對(duì)較弱，因而容易移位、滑脫。

支架置入后患者可能會(huì)有異物感、劇烈疼痛、胃食管反流、出血、穿孔、狹窄形成、氣管食管瘺、食物嵌塞滯留導(dǎo)致的感染，可發(fā)生支架移位甚至自行排出、氣管受壓、呼吸困難等情況。在Nogales等[20]的研究中，所有患者均于支架置入后出現(xiàn)輕微頸部疼痛。這就要求支架需要具有高柔韌性、低徑向力和光滑的非創(chuàng)傷邊緣，以增加患者的舒適度，提高生活質(zhì)量。低徑向力可以減輕因支架膨脹產(chǎn)生的黏膜壓力引起的異物感或疼痛。光滑的非創(chuàng)傷性邊緣有助于保護(hù)食管免遭腐蝕。綜上，需要開發(fā)一種移位率低、組織反應(yīng)最小、狹窄率低的新型支架。

1.3.2針對(duì)胃大部切除術(shù)后的新型支架 傳統(tǒng)fcSEMS為管狀支架，不符合解剖學(xué)上殘胃與空腸輸入袢和輸出袢的三岔口連接關(guān)系，且胃腸的巨大蠕動(dòng)性使管狀內(nèi)支架移位率高達(dá)30%～50%[19]。若在胃空腸輸入袢和胃空腸輸出袢分別置入2枚管狀內(nèi)支架，不僅增加了患者的費(fèi)用和痛苦，且依然存在移位風(fēng)險(xiǎn)[21]。全覆膜同軸的雙腔并置金屬支架(lumen-apposing metal stents，LAMS)最初的設(shè)計(jì)是用于胰液引流。Bazerbachi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，LAMS為馬鞍形設(shè)計(jì)，其移位率低、體內(nèi)留置時(shí)間長(zhǎng)(平均100 d)，優(yōu)于fcSEMS(平均21 d)，置入成功率達(dá)100%，支架移位率為17.9%(10/56)。LAMS對(duì)于難治性胃腸道狹窄是安全有效的。Jain等[23]回顧了采用LAMS治療的良性胃腸道狹窄患者發(fā)現(xiàn)，操作成功率為98.6%(69/70)，臨床成功率為79.7% (55/69)，其中有1例穿孔、5例支架移位、2例出血、2例LAMS近端新狹窄。LAMS對(duì)于難治性胃腸道良性狹窄具有良好的治療效果，可能是一種更安全有效的替代方法。

1.3.3可回收支架 支架遷移的風(fēng)險(xiǎn)較高，向近端偏移的支架在內(nèi)鏡或透視下易于取出。相比之下，要取出向遠(yuǎn)端偏移的支架較為困難或不易實(shí)現(xiàn)。大部分遠(yuǎn)端移位的支架可通過直腸，且不發(fā)生任何并發(fā)癥，但少數(shù)支架可引起腸梗阻或穿孔。為防止支架遠(yuǎn)端移位以及發(fā)生腸穿孔等并發(fā)癥，Kim等[24]用固定繩將可回收支架一端固定于患者的耳或鼻，使用固定繩和導(dǎo)管移除支架的成功率為94.6%(53/56)，在12個(gè)發(fā)生遠(yuǎn)端移位的支架中，有10個(gè)(83.3%)被成功移除，2個(gè)無法移除，但無并發(fā)癥發(fā)生?？梢?，使用有固定繩的可回收金屬支架對(duì)于減少支架遠(yuǎn)端移位及并發(fā)癥的發(fā)生有一定作用，但目前缺乏更多臨床研究來佐證這一觀點(diǎn)。Ko等[25]研究發(fā)現(xiàn)，可回收聚氨酯覆膜支架、可回收聚氨酯覆膜端口呈喇叭狀的支架、可回收聚四氟乙烯覆膜支架的移位率分別為4.8%、24%、7.3%，吻合口是支架移位最常見的部位。Kozarek等[26]發(fā)現(xiàn)，喇叭形端口覆膜支架的移位率高達(dá)27%(15/56)。因此，更大的頭尾端直徑較喇叭狀端口更有利于防止支架移位。

支架斷裂比較罕見，一般發(fā)生在首次放置支架后8～40周。支架置入后食物嵌塞滯留易導(dǎo)致感染，累及支架周圍黏膜可引發(fā)炎癥，導(dǎo)致再度狹窄甚至感染播散全身。支架潛在的促炎作用使其不宜成為預(yù)防食管狹窄的最佳選擇。

1.3.4生物可降解支架 生物可降解支架相對(duì)于傳統(tǒng)支架的主要優(yōu)點(diǎn)是不需要移除，如聚二氧環(huán)己酮生物降解支架。這類支架的缺點(diǎn)主要是增生性組織反應(yīng)。為防止移位，可降解支架末端是裸露的，支架植入食管壁可顯著降低移位速度，但會(huì)引起相應(yīng)程度的反應(yīng)性組織增生。生物降解支架的徑向力通?？梢跃S持8周，完全降解的中位時(shí)間為127 d[27]。早期支架移位率很高，預(yù)防狹窄的有效率達(dá)100%[28]。Walter等[29]比較了生物降解支架與擴(kuò)張治療復(fù)發(fā)性食管狹窄的療效，結(jié)果顯示，生物降解支架置入術(shù)可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性吞咽困難的發(fā)生時(shí)間，減少反復(fù)擴(kuò)張次數(shù)。難治性食管狹窄的特點(diǎn)有解剖性纖維化食管受限，無炎癥或運(yùn)動(dòng)障礙，無法在5次擴(kuò)張中達(dá)到≥14 mm的直徑，間隔2周或一旦達(dá)到此直徑無法維持直徑≥14 mm持續(xù)4周。Ham和Kim[30]研究比較了fcSEMS、自膨式塑料支架和生物降解支架治療復(fù)雜性難治性食管良性狹窄的療效，生物降解支架的長(zhǎng)期有效率為47%，支架移位率和并發(fā)癥少，組織增生較明顯。Rodrigues等[31]為1例33歲的克羅恩病患者置入生物可降解支架，術(shù)中、術(shù)后均未發(fā)生穿孔、疼痛、出血或支架移位；支架置入后，患者癥狀明顯緩解，且在24 h內(nèi)出院；置入4個(gè)月后，支架完全降解；16個(gè)月后，內(nèi)鏡提示無明顯的黏膜增生反應(yīng)，且梗阻未復(fù)發(fā)。生物降解支架不僅療效確切，且可在體降解、對(duì)人體無害。Repici等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在置入生物降解支架的7例患者中，5例患者完全解除狹窄，癥狀明顯緩解。

1.4內(nèi)鏡下放射狀切開(endoscopic radial incision,ERI) ERI是近年來開展的一種治療技術(shù)，其方法是使用IT刀對(duì)狹窄環(huán)進(jìn)行切開及瘢痕切除，達(dá)到擴(kuò)張狹窄段的目的。Jain等[3]對(duì)10項(xiàng)研究共186例低位消化道良性吻合口狹窄患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡電灼切開治療良性結(jié)直腸狹窄的總體成功率為98.4%，狹窄復(fù)發(fā)率為6.0%，3.8%的患者有輕微腹痛，未發(fā)生出血、感染或穿孔等并發(fā)癥。放射狀切開是切除狹窄處瘢痕組織的一種比較直接的治療方法。Muto等[33]將ERI應(yīng)用于難治性食管吻合口狹窄患者，比較了EBD與ERI的療效，ERI治療后消化道通暢率較EBD高，ERI治療后1～4周，93.8%(30/32)的患者能夠立即進(jìn)食固體食物且無吞咽困難癥狀；ERI后半年至1年，81.3%(26/32)的患者可以無任何臨床癥狀的進(jìn)食固體食物，且未觀察到與ERI相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[33]。與吻合口狹窄的傳統(tǒng)治療方法球囊擴(kuò)張相比，不僅手術(shù)時(shí)間短(4～40 min)，且近、遠(yuǎn)期療效均較好，所以內(nèi)鏡切開術(shù)更有優(yōu)勢(shì)。Lee等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，放射狀切開治療短段狹窄的效果好，短段狹窄(<1 cm)中僅1例(1/21)出現(xiàn)再狹窄，長(zhǎng)段狹窄易發(fā)生再狹窄，長(zhǎng)段狹窄(>1 cm)有2例出現(xiàn)再狹窄。狹窄段越長(zhǎng)，放射狀切開治療后再狹窄發(fā)生率越高。

2 內(nèi)鏡下預(yù)防措施

近年來，隨著ESD技術(shù)的廣泛應(yīng)用，ESD術(shù)后狹窄是一個(gè)值得關(guān)注的問題，目前對(duì)于大面積ESD術(shù)后消化道狹窄的預(yù)防取得了一定效果。

2.1預(yù)防性EBD與口服糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有減輕炎癥、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、抑制瘢痕形成的作用，可延緩肉芽組織形成。但因皮質(zhì)類固醇可能干擾纖維組織形成，理論上存在誘發(fā)潰瘍或影響手術(shù)傷口愈合的風(fēng)險(xiǎn)。Sumiyoshi等[35]的回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究顯示，7例ESD術(shù)后狹窄患者進(jìn)行了預(yù)防性EBD治療，隨訪期間無出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生，因此預(yù)防性EBD治療對(duì)ESD術(shù)后狹窄有一定的預(yù)防作用。但該領(lǐng)域的研究樣本較少，還需進(jìn)一步行大樣本研究。在Joo等[36]的研究中，術(shù)后第3日開始給予3例淺表性食管鱗癌患者口服潑尼松龍治療，僅1例患者出現(xiàn)了狹窄；未服用潑尼松龍的4例患者均出現(xiàn)狹窄?？诜娔崴升埧捎行ьA(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，雖然激素有諸多不良反應(yīng)，但單純消化道狹窄患者不用長(zhǎng)期服藥，可以避免這些不良反應(yīng)。Yamaguchi等[37]比較了預(yù)防性EBD和口服潑尼松龍兩種方法治療ESD術(shù)后食管狹窄的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后3個(gè)月，7例預(yù)防性應(yīng)用EBD的患者出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄，而口服潑尼松組僅1例發(fā)生嚴(yán)重狹窄，且預(yù)防性應(yīng)用EBD組所需的EBD次數(shù)明顯高于口服潑尼松龍組?？傊?jīng)反復(fù)預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張后，ESD術(shù)后食管再狹窄仍然存在，口服潑尼松龍是一種安全有效的預(yù)防ESD術(shù)后狹窄的措施。

2.2局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇 糖皮質(zhì)激素口服給藥用于合并糖尿病、高血壓、感染、肺結(jié)核等的患者會(huì)導(dǎo)致血糖升高、血壓控制受損、感染加重、結(jié)核菌播散甚至發(fā)展為重癥肺結(jié)核等。這就限制了糖皮質(zhì)激素的適用范圍。曲安奈德有快速、強(qiáng)大的非特異性抗炎作用。Di Nardo等[38]為評(píng)估EBD聯(lián)合局部注射皮質(zhì)類固醇預(yù)防再狹窄的有效性，對(duì)30例克羅恩病患兒進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，曲安奈德注射組僅1例(1/15)患兒需再次擴(kuò)張，而安慰劑組的再擴(kuò)張率為35.7%(5/14)。激素局部用藥不僅減少了全身不良反應(yīng)，還提高了局部藥物濃度。Hanaoka等[39]的前瞻性研究比較了預(yù)防性EBD和注射曲安奈德兩種方法的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射曲安奈德可明顯降低ESD術(shù)后食管狹窄率，其是擴(kuò)張后預(yù)防狹窄不可或缺的一部分。有抗凝藥或抗血小板藥的用藥史是局部類固醇注射的禁忌證。在預(yù)防曲安奈德局部注射出血相關(guān)并發(fā)癥方面，曲安奈德凝膠更安全有效。Mori等[40]的研究比較了注射類固醇與應(yīng)用類固醇凝膠聯(lián)合EBD治療食管ESD術(shù)后狹窄的療效發(fā)現(xiàn)，兩組患者在前30 d的狹窄率及EBD治療次數(shù)相當(dāng)，但注射組并發(fā)手術(shù)相關(guān)出血更多。在ESD術(shù)后30 d，應(yīng)用類固醇凝膠的患者所需EBD的平均次數(shù)和狹窄率低于注射組。曲安奈德凝膠和類固醇凝膠預(yù)防狹窄均有效，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況合理選用。

2.3注射胸腺素β4胸腺素β4由43個(gè)氨基酸組成，是化學(xué)結(jié)構(gòu)高度保守的水溶性小分子酸性肽，存在于組織、細(xì)胞、血液以及其他體液中。胸腺素β4具有多種生物學(xué)功能，包括促進(jìn)血管生成、加速上皮細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗纖維化及抑制瘢痕形成等，多項(xiàng)動(dòng)物研究及臨床試驗(yàn)提示胸腺素β4能促進(jìn)皮膚、角膜、心臟等部位創(chuàng)傷的愈合[41-43]。胸腺素β4及其降解產(chǎn)物在體外以及與心肌損傷無關(guān)的纖維化動(dòng)物模型中均有抗纖維化作用[44]。王華[45]給予食管ESD術(shù)動(dòng)物模型注射胸腺素β4凝膠可減輕創(chuàng)面炎癥和管壁纖維化，促進(jìn)創(chuàng)面新生上皮細(xì)胞的增殖、遷移，減緩食管狹窄。胸腺素β4與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞遷移，形成新的血管促使組織再生；胸腺素β4也降低了創(chuàng)傷中肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致瘢痕形成和纖維化的減少[44]。

2.4細(xì)胞片移植 組織工程化的口腔黏膜上皮細(xì)胞片與天然食管上皮有組織學(xué)相似性，細(xì)胞片基底面因有沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，因而可以在無縫合線或夾子的情況下移植。Yamaguchi等[46]為10例食管鱗狀細(xì)胞癌ESD術(shù)后狹窄患者進(jìn)行細(xì)胞片移植，移植后食管狹窄率為40%，但無需再次EBD治療。細(xì)胞片移植后的再狹窄是輕度的，不影響患者日常生活。ESD術(shù)后潰瘍愈合中位時(shí)間為36 d，比較短，整個(gè)過程均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[46]。Kanai等[47]經(jīng)內(nèi)鏡將自體表皮細(xì)胞片移植至環(huán)周食管ESD后狹窄的中央部位，2周后食管狹窄明顯減輕，說明細(xì)胞片移植可預(yù)防嚴(yán)重的ESD術(shù)后食管狹窄，是一種安全、有前途的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)。

2.5高密度膠原蛋白片 玻璃狀膠原凝膠是一種膠原基生物材料，由高密度的膠原纖維組成，相當(dāng)于體內(nèi)的結(jié)締組織，機(jī)械強(qiáng)度高，對(duì)高分子量蛋白質(zhì)有良好滲透性。Aoki等[48]以膠原凝膠為基礎(chǔ)制作了一種人造皮膚，其可以促進(jìn)再生皮膚上皮化、抑制瘢痕形成。根據(jù)食管黏膜和皮膚之間的生物共性，Aoki等[49]構(gòu)造食管ESD動(dòng)物模型，使用通用內(nèi)鏡和器械將膠原貼片固定于潰瘍表面，術(shù)后第14天，實(shí)驗(yàn)組傷口區(qū)域的口腔側(cè)、肛門側(cè)的通暢率更高。該研究認(rèn)為，高密度膠原蛋白片通過促進(jìn)食管ESD手術(shù)部位黏膜上皮化、減輕炎癥反應(yīng)、抑制纖維化，預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄。

2.6聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA) PGA是一種具有纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物，可以提供豐富的細(xì)胞骨架，以支持修復(fù)過程中的細(xì)胞爬行，并通過其強(qiáng)大的降解功能抑制排斥反應(yīng)，從而降低瘢痕增生和狹窄形成的風(fēng)險(xiǎn)；可以攜帶細(xì)胞和藥物，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和傷口愈合。研究表明，PGA片可屏蔽黏膜缺損，防止瘢痕形成，減少結(jié)直腸ESD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[50]。Chai等[51]比較了PGA聯(lián)合支架置入與單獨(dú)置入支架預(yù)防早期食管癌ESD術(shù)后食管狹窄的療效發(fā)現(xiàn)，PGA聯(lián)合支架的再狹窄率明顯低于單獨(dú)置入支架，說明PGA聯(lián)合支架置入術(shù)能更有效地預(yù)防ESD后食管狹窄，可能的原因是支架有助于固定PGA片，PGA片可增加摩擦力以減少支架移位，從而防止ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生[52-53]。

3 結(jié) 語

消化道良性狹窄是由多種消化道疾病所致，發(fā)生機(jī)制大致相同，內(nèi)鏡下治療方法多種多樣，但療效不甚滿意。EBD短期療效明顯，避免了支架相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但長(zhǎng)期療效不理想，需要反復(fù)擴(kuò)張以維持管腔通暢，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；EBD聯(lián)合藥物注射可提高療效；而局部應(yīng)用曲安奈德等藥物不僅能減少EBD次數(shù)，還可以預(yù)防消化道狹窄，但最佳注射藥物、注射方法、注射頻率和劑量仍然未知。支架置入有移位、反應(yīng)性組織增生等不良反應(yīng)，生物降解支架可顯著減少移位且無需二次內(nèi)鏡移除支架，具有較好的發(fā)展前景，未來的支架研發(fā)應(yīng)考慮減少組織增生反應(yīng)，如藥物洗脫支架和覆蓋生物降解膜或細(xì)胞外基質(zhì)的支架。內(nèi)鏡下放射狀切開治療能明顯改善梗阻癥狀，且近、遠(yuǎn)期療效較理想，但對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師的要求較高。上皮細(xì)胞移植等組織工程已顯示出較好的臨床療效，是一種有前途的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)。生物降解支架、內(nèi)鏡下放射狀切開和組織工程優(yōu)勢(shì)明顯、療效突出，而內(nèi)鏡聯(lián)合組織工程治療是一個(gè)缺口，組織工程現(xiàn)處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，兩者是否可作為新的組合治療方式有待進(jìn)一步研究?？傊到y(tǒng)的內(nèi)鏡治療、定期復(fù)查隨訪是提高患者生存質(zhì)量和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。