衰弱與老年心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

王慶，田海濤，王鴻燕，卞寧，李晶，牛紹莉，許如意

(解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心干部病房心血管內(nèi)科，北京 100048)

近年來，隨著人口老齡化的日益加劇，世界各國(guó)普遍面臨著老齡化帶來的健康及醫(yī)療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，衰弱的概念也逐漸被研究者們熟知。衰弱是一種復(fù)雜的臨床綜合征，它不僅反映了機(jī)體的生理儲(chǔ)備下降、易損性增加、抗應(yīng)激能力減弱，導(dǎo)致各種不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，還嚴(yán)重影響老年人的健康狀況、功能完整性以及生活質(zhì)量，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。研究表明，衰弱與老年心血管疾病關(guān)系密切，是老年心血管疾病不良結(jié)局的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，與病死率明顯相關(guān)[1]。心力衰竭是由各種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷導(dǎo)致的心室充盈或射血能力下降，是各種心臟疾病演變的終末階段。心力衰竭在全世界范圍普遍存在，呈進(jìn)行性發(fā)展，其在70歲以上人群中患病率高達(dá)10%[2]，是全球住院率、病死率最高的疾病[3]。研究顯示，衰弱與心力衰竭關(guān)系密切，根據(jù)不同研究人群和評(píng)估方法，心力衰竭人群中衰弱的發(fā)生率為15%～74%[4]。而衰弱者心力衰竭的發(fā)生率也顯著高于非衰弱者[5]。雖然研究者對(duì)衰弱與心力衰竭關(guān)系的認(rèn)識(shí)顯著提高，但這兩者之間的確切病理生物學(xué)聯(lián)系尚未完全闡明。現(xiàn)就衰弱與老年心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 衰弱的概述

Fried等[6]將衰弱定義為多種生理系統(tǒng)儲(chǔ)備和功能的逐漸下降，其特征為整個(gè)神經(jīng)肌肉、代謝和免疫系統(tǒng)的力量、耐力和生理儲(chǔ)備下降。他們總結(jié)了衰弱的5條標(biāo)準(zhǔn)：①非意愿性體重下降；②疲勞感(低握力)；③乏力；④步行速度減慢；⑤軀體活動(dòng)能力下降；具備其中0條為無(wú)衰弱，1～2條為衰弱前期，≥3條為衰弱。有研究顯示，生理年齡不足以判斷疾病的預(yù)后及死亡，而衰弱概念的提出，不僅能客觀評(píng)估老年人機(jī)體的健康狀況，又能預(yù)測(cè)失能、意外損傷、再入院率，甚至死亡率，可作為評(píng)估疾病轉(zhuǎn)歸及生存質(zhì)量的依據(jù)[7]。美國(guó)心血管病研究顯示，衰弱的患者預(yù)后更差、疾病恢復(fù)更慢，跌倒風(fēng)險(xiǎn)及功能殘障增加，更易受到醫(yī)源性損害，且死亡率更高[8-9]。

由于各研究對(duì)衰弱的定義及使用的評(píng)估工具不同，故衰弱的發(fā)生率報(bào)道不一。其發(fā)生率為4%～17%，在女性中更高(幾乎是男性的兩倍)[10]，且隨著年齡的增加而升高，在80歲以上人群中衰弱的發(fā)生率顯著增加[11]。大量研究表明，衰弱的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如遺傳、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、生活方式、營(yíng)養(yǎng)狀況、軀體疾病、精神心理因素、藥物等[12-14]。因此，衰弱可能通過特定的方式來預(yù)防或治療，如運(yùn)動(dòng)鍛煉、補(bǔ)充蛋白質(zhì)-卡路里和維生素D，以及減少多重用藥[15]。

2 衰弱的評(píng)估

衰弱的進(jìn)展緩慢、臨床表現(xiàn)隱匿，易被醫(yī)患雙方忽視。因此，早期識(shí)別衰弱個(gè)體并進(jìn)行積極的干預(yù)，從而延緩衰弱的進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)衰弱具有重要的臨床意義。國(guó)外老年醫(yī)學(xué)專家對(duì)這一點(diǎn)已達(dá)成共識(shí)，他們認(rèn)為在70歲以上老年人或慢性疾病伴體重下降>5%的老年人群中應(yīng)開展衰弱篩查[16]。有證據(jù)表明，罹患心力衰竭、腎功能衰竭、腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征、糖尿病和需要手術(shù)的患者能從衰弱的早期篩查和干預(yù)中獲益[16]。

理想的衰弱評(píng)估工具應(yīng)能準(zhǔn)確鑒別衰弱及預(yù)測(cè)衰弱患者對(duì)潛在治療的反應(yīng)，且簡(jiǎn)單易行，成本低廉[17]。目前，已有30多種衰弱評(píng)估工具在世界各國(guó)不同人群中使用。其中，最常用的衰弱篩查工具包括衰弱問卷篩選工具、心血管健康研究衰弱篩查量表、臨床衰弱量表、衰弱指數(shù)、埃德蒙頓衰弱量表和Tilburg衰弱指數(shù)。有研究者對(duì)這些最常用的衰弱篩查工具進(jìn)行了比較，但哪一種工具具有最佳的預(yù)測(cè)預(yù)后和全因死亡率的能力尚未達(dá)成一致，因此他們建議使用Fried標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行衰弱篩查，而使用衰弱指數(shù)量表進(jìn)行全面評(píng)估[18]。

目前，尚未有專門針對(duì)心力衰竭人群的衰弱評(píng)估工具。McDonagh等[19]檢索了740篇相關(guān)文章，最終納入24篇文章并研究了7種不同的衰弱評(píng)估工具，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這7種工具均未被證實(shí)可用于心力衰竭患者的衰弱評(píng)估。而Sze等[20]在467例慢性心力衰竭患者中使用6種不同的衰弱評(píng)估工具進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明臨床衰弱量表是一種簡(jiǎn)短且易于使用的衰弱篩查工具，優(yōu)于其他衰弱篩查工具。Costa等[21]用臨床衰弱量表評(píng)估了100例老年急性心力衰竭住院患者，發(fā)現(xiàn)衰弱與急性心力衰竭住院后1年死亡率之間存在顯著相關(guān)性。由于其易于使用及預(yù)后價(jià)值，臨床衰弱量表被推薦用于評(píng)估老年心力衰竭患者的衰弱程度[22]。

3 衰弱與心力衰竭的相互關(guān)系

衰弱和心力衰竭在老年人群中均很常見。據(jù)估計(jì)，心力衰竭患者中年齡>65歲的老年人占80%以上，其中25%的患者年齡在80歲以上[23]，高達(dá)25%的老年心力衰竭患者表現(xiàn)出衰弱，而衰弱使得心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加[24]。衰弱雖與年齡增長(zhǎng)有關(guān)，但Altimir等[25]發(fā)現(xiàn)即使是較年輕的心力衰竭患者也表現(xiàn)出較高的衰弱發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者中，35%的急診患者和19%的住院患者存在與衰弱相關(guān)的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)[26]。多項(xiàng)研究均提示，衰弱可導(dǎo)致心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)及再住院風(fēng)險(xiǎn)增加[27-29]。

在老年人群中，區(qū)分衰弱和心力衰竭存在較大困難。老年心力衰竭往往表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。HFpEF是由于多種原因?qū)е伦笮氖沂鎻埞δ苷系K伴舒張末壓升高，而左心室收縮功能輕度受損，左心室射血分?jǐn)?shù)尚處于正常范圍內(nèi)的一種心力衰竭。HFpEF隨著年齡的增長(zhǎng)越來越普遍，西方國(guó)家60歲以上人群中HFpEF的患病率約為4.9%，而HFpEF占因心力衰竭入院的50%以上[30]。在日本[31]和美國(guó)[32]的兩項(xiàng)研究中，學(xué)者觀察到了衰弱和HFpEF之間的聯(lián)系，認(rèn)為HFpEF可能是衰弱的生物標(biāo)志物，而衰弱篩查可用于檢測(cè)未診斷的HFpEF。

4 衰弱與心力衰竭的共同機(jī)制

衰弱作為一種可認(rèn)知病因且預(yù)后明確的老年綜合征，其發(fā)生機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)，可能是低水平的激素合成、炎癥或免疫異常、凝血功能活化、胰島素抵抗等多種因素共同作用，其中以炎癥因子水平升高為特點(diǎn)的慢性炎癥在衰弱的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。心力衰竭的病理生理機(jī)制復(fù)雜，主要由多種神經(jīng)體液機(jī)制介導(dǎo)，包括利鈉肽系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，以及各種炎癥因子、內(nèi)皮素等體液因子參與。心力衰竭與衰弱相互影響、相互促進(jìn)，兩者的雙向關(guān)系可能基于炎癥、內(nèi)分泌與代謝障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)等共同潛在機(jī)制，但兩者的病理生物學(xué)聯(lián)系不僅限于此，更多的病理生理機(jī)制有待進(jìn)一步證實(shí)。

4.1慢性炎癥與免疫異常 炎癥已被證實(shí)在可能導(dǎo)致衰弱的各種致病途徑中發(fā)揮了重要作用，目前衰弱研究中涉及的炎癥標(biāo)志物主要有白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-18、P-選擇素等，其中IL-6和C反應(yīng)蛋白是研究較多、與衰弱關(guān)系最為密切的炎癥因子。Tang等[33]在衰弱的老年人中檢出循環(huán)炎癥標(biāo)志物(IL-6、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α)水平升高，這些炎癥指標(biāo)水平的升高還與較差的生理功能相關(guān)[34]。Chen等[35]描述了慢性低級(jí)別炎癥表型、衰老性免疫失調(diào)及其與衰弱的關(guān)系。慢性低級(jí)別炎癥表型最初由Krabbe等[36]于2004年提出，它是一種選擇性的、更懶惰的全身炎癥狀態(tài)。這種炎癥狀態(tài)的出現(xiàn)可能是由大量持久的抗原刺激炎癥反應(yīng)的累積效應(yīng)以及衰老的免疫失調(diào)所致，其顯著特征是血清炎癥介質(zhì)水平增加2～4倍。慢性低級(jí)別炎癥表型被認(rèn)為是免疫衰老譜的一個(gè)組成部分，其在衰弱的發(fā)病機(jī)制中可能起著關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)這種炎癥狀態(tài)可能中斷衰弱的發(fā)病機(jī)制，從而預(yù)防或治療衰弱。目前，二甲雙胍[37]和白藜蘆醇[38]已顯示出了強(qiáng)大的抗炎作用，而其他具有抗炎作用的藥物對(duì)衰弱的影響正在研究中，包括魚油和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

慢性炎癥又是貫穿心血管疾病各個(gè)環(huán)節(jié)的重要病理生理改變，是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一[39]。對(duì)單核巨噬細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的發(fā)展與全身慢性炎癥瀑布有關(guān)[40]。這種炎癥狀態(tài)會(huì)降低心肌細(xì)胞中一氧化氮的生物利用度和環(huán)鳥苷酸的活性，改變肌聯(lián)蛋白的磷酸化水平，進(jìn)而影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致左心室舒張功能障礙。慢性心力衰竭患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的激活涉及多種炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α的異常分泌。其中，IL-6和腫瘤壞死因子-α被認(rèn)為是心力衰竭的潛在標(biāo)志物[41]。Liu等[42]研究證實(shí)，慢性心力衰竭穩(wěn)定階段的血清IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平升高，提示炎癥參與了慢性心力衰竭穩(wěn)定期病程的發(fā)展，且與心力衰竭病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可能為心力衰竭的預(yù)后因子之一?？梢?，衰弱與心力衰竭的密切關(guān)系可能基于其共同的炎癥背景[43]。

4.2肌少癥 衰弱者和心力衰竭患者均可表現(xiàn)出較差的運(yùn)動(dòng)、疲勞和體重(肌肉質(zhì)量)下降。這些常見癥狀和體征可以歸因于肌少癥。肌少癥是一種進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病，表現(xiàn)為肌量減少、肌肉強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退，與跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在65歲人群中，肌少癥的患病率為5%～13%，在85歲人群中其患病率增至11%～50%[44]。歐洲老年肌少癥工作組將嚴(yán)重的肌少癥定義為衰弱前期[45]，也有研究將肌少癥定義為衰弱前驅(qū)綜合征或是衰弱的一個(gè)組成部分[46]。目前研究認(rèn)為，肌少癥是衰弱的核心改變，是導(dǎo)致衰弱的主要機(jī)制之一[47]。

此外，肌少癥也是慢性心力衰竭的重要并發(fā)癥，這可能是導(dǎo)致死亡的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。心力衰竭患者的骨骼肌減少不僅可促進(jìn)衰弱的進(jìn)展，還可導(dǎo)致心臟惡病質(zhì)的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，5%～15%的心力衰竭患者特別是伴有射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭晚期患者可能進(jìn)展至心臟惡病質(zhì)[48]。心臟惡病質(zhì)與慢性心力衰竭患者的頻繁住院和死亡率密切相關(guān)。Nishikido等[49]用體質(zhì)指數(shù)來對(duì)心力衰竭患者的心血管死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)顯著下降者再住院和死亡的發(fā)生率較高。Tang等[50]也認(rèn)為，體質(zhì)指數(shù)可作為監(jiān)測(cè)肌少癥及心臟惡病質(zhì)進(jìn)展的隨訪指標(biāo)。

但心力衰竭并發(fā)肌少癥的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，近年的研究表明，血管緊張素Ⅱ、肌肉生長(zhǎng)抑制素、促炎因子、人胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、卵泡抑制素和睪酮參與了慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的病理過程[51]。Roh等[52]研究了激活素Ⅱ型受體配體和信號(hào)通路在人類衰老和心力衰竭中的作用，結(jié)果表明，激活素Ⅱ型受體信號(hào)通路的增加與衰老和心力衰竭的肌肉萎縮有關(guān)，靶向抑制這種分解代謝通路有望成為心力衰竭的新治療策略。

4.3內(nèi)分泌與代謝障礙 心力衰竭還與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和維生素D缺乏導(dǎo)致的鈣磷代謝失衡有關(guān)。越來越多的證據(jù)證明了25-羥維生素D及甲狀旁腺激素在心臟重構(gòu)及心力衰竭惡化中的作用。Gruson等[53]對(duì)170例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者隨訪3.3年，結(jié)果認(rèn)為維生素D與甲狀旁腺激素的比值是心力衰竭死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。而維生素D的補(bǔ)充在心力衰竭的治療中也得到越來越多的應(yīng)用。Zittermann等[54]對(duì)200多例維生素D缺乏的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者在抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上每日口服補(bǔ)充維生素D，結(jié)果顯示1年后試驗(yàn)組左心室直徑/容積較安慰劑組顯著減小，左心室射血分?jǐn)?shù)顯著提高。同時(shí)，補(bǔ)充維生素D還可以減少心力衰竭患者體內(nèi)多余的醛固酮[55]。而維生素D缺乏與衰弱的相關(guān)性也已得到證實(shí)。Hirani等[56]的研究顯示，血清低水平25-羥維生素D和1,25-二羥維生素D與衰弱及衰弱表型獨(dú)立相關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀旁腺激素水平與衰弱呈顯著正相關(guān)[57]。目前的干預(yù)研究已證實(shí)，補(bǔ)充維生素D對(duì)肌肉功能具有改善作用[58]，且能降低跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[59]。

5 小 結(jié)

近年來，心力衰竭治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出不少新藥，其中血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[60]和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑[61]已被證實(shí)能顯著降低心力衰竭患者的再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，心臟再同步化治療、干細(xì)胞移植、基因治療等非藥物治療的聯(lián)合應(yīng)用也大大提高了心力衰竭患者的生存率及生活質(zhì)量。但心力衰竭患者的高患病率、高再住院率和高死亡率仍是目前臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，探索完善的心力衰竭管理模式，對(duì)改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。衰弱與老年心力衰竭的不良結(jié)局顯著相關(guān)，作為心力衰竭整體診療過程中的一個(gè)重要預(yù)后因素，未來應(yīng)將衰弱的早期篩檢、評(píng)估和危險(xiǎn)分層納入老年心力衰竭患者的日常臨床實(shí)踐，及早發(fā)現(xiàn)合并的衰弱狀態(tài)，積極探索延緩衰弱進(jìn)程的干預(yù)措施和治療手段，逆轉(zhuǎn)或改善衰弱，這可能是改善老年心力衰竭患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重要因素。