肝細胞肝癌合并膽管癌栓的診療進展

金銓，禹亞彬，蔣彬，宋研，趙江生，祁付珍

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院肝膽胰外科，江蘇 淮安 223300)

原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床最常見的惡性腫瘤之一，居于我國惡性腫瘤第三位，其5年生存率為14.1%[1]。但HCC合并膽管癌栓臨床較少見，膽管癌栓的發(fā)生率占肝癌的1.2%～9%[2]。雖然膽管癌栓在肝癌患者中發(fā)病率不高，但我國乙型病毒性肝炎患者眾多、肝癌人口基數(shù)大，因此膽管癌栓患者的數(shù)量也相當驚人。HCC合并膽管癌栓的形成機制極為復雜，涉及腫瘤與膽管的解剖關系、機體免疫、腫瘤的病理生理特點等多方面。目前已知膽管癌栓的發(fā)生與肝癌的大小無相關性[3]。膽管癌栓患者往往以梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀。HCC合并膽管癌栓是腫瘤晚期階段，預后較差。隨著外科理念的變化及外科精準化的發(fā)展，HCC合并膽管癌栓的治療理念發(fā)生巨大變化?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外HCC合并膽管癌栓的報道，對HCC合并膽管癌栓的最新診斷與治療進展予以綜述。

1 HCC合并膽管癌栓的診斷

1.1臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 HCC合并膽管癌栓患者多以無痛性梗阻性黃疸進行性加重為主要臨床癥狀，同時伴或不伴有肝癌的原發(fā)臨床表現(xiàn)。部分患者合并膽道感染時，以夏科氏三聯(lián)征(腹痛、發(fā)熱及黃疸)為主要表現(xiàn)?；颊叽蠖喟殡S發(fā)熱、食欲減退、體重下降等慢性消耗性疾病的表現(xiàn)。極少數(shù)患者可因癌栓脫落，阻塞膽管引起右上腹絞痛。

HCC合并膽管癌栓患者存在一些共同特點：病毒性肝炎病史(乙型為主)、肝硬化、甲胎蛋白水平升高、肝內(nèi)原發(fā)腫瘤。且HCC合并膽管癌栓的臨床表現(xiàn)很難與某些疾病鑒別，如以梗阻性黃疸為首發(fā)表現(xiàn)時與膽管癌、胰腺癌的鑒別；以夏科氏三聯(lián)征為首發(fā)表現(xiàn)時與膽石癥的鑒別。

HCC合并膽管癌栓患者常具有乙型病毒性肝炎及肝硬化背景，患者的乙型肝炎表面抗原陽性率及肝纖維化指標明顯高于其他疾病患者。膽管癌栓合并嚴重肝硬化患者的血凝、肝功能、血清白蛋白等具備一定診斷意義；而對于膽管癌栓堵塞膽管并發(fā)感染患者的白細胞、結(jié)合膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶將明顯升高(類似于膽管炎患者)。腫瘤指標方面，HCC合并膽管癌栓患者大多數(shù)伴有甲胎蛋白水平升高，但癌胚抗原一般在正常范圍，這是HCC合并膽管癌栓與肝門部膽管癌的重要鑒別依據(jù)。

1.2影像學診斷

1.2.1超聲 超聲是診斷梗阻性黃疸的首選檢查。對于HCC合并膽管癌栓患者，B超可明確顯示原發(fā)腫瘤的位置、大小、形態(tài)及膽管系統(tǒng)有無梗阻。B超診斷HCC合并膽管癌栓的特征為：①肝臟實質(zhì)內(nèi)可見明確低密度占位性病變；一般原發(fā)病灶直徑越大，B超回聲強度越高，可與膽管原發(fā)性腫瘤及肝轉(zhuǎn)移癌鑒別[4]。②膽管系統(tǒng)擴張明顯，大多數(shù)擴張>1.5 cm，具體表現(xiàn)為癌栓水平以上膽管擴張，可作為黃疸的鑒別。③膽管內(nèi)可見軟組織影，多表現(xiàn)為“絮狀回聲”“乳頭狀回聲”，需與膽管蛔蟲癥鑒別。對于膽管癌栓合并門靜脈癌栓等原因引起門靜脈同時擴張時，B超下可表現(xiàn)為特征性“雙槍筒”征。對于血管豐富的癌栓，彩色多普勒超聲具有極高的敏感性，表現(xiàn)為膽管內(nèi)彩色信號。

1.2.2CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) CT對HCC的診斷率極高、定位性極好。而MRI對于確認肝腫瘤周圍血管、淋巴管是否存在侵犯有不可替代的價值，同時對肝內(nèi)外膽管的顯像也優(yōu)于其他影像學檢查。對于肝癌原發(fā)灶，CT平掃時肝癌原發(fā)灶表現(xiàn)為較正常肝組織有稍低密度影。增強CT時肝癌呈特征性“快進快出”表現(xiàn)[5]。肝癌在MRI中大多表現(xiàn)為稍長T1稍長T2腫塊影。對于較大肝腫瘤病灶，MRI信號可不均勻。肝癌在T1加權像增強動態(tài)掃描時呈典型“快進快出”表現(xiàn)[6]。

膽管癌栓患者在CT掃描中呈現(xiàn)為膽管中重度擴張，內(nèi)有軟組織影，呈短柱狀或樹杈狀；膽管癌栓與原發(fā)灶呈現(xiàn)特征性“啞鈴狀”；梗阻平面以上膽管擴張，遠端呈杯口狀或不規(guī)則。CT平掃時癌栓密度可不固定，增強時不均勻強化，呈“早進早退”[7]。MRI對于膽管癌栓直接征象為膽管內(nèi)或膽管走行的柱狀、結(jié)節(jié)狀稍長T1至中等T2信號影，增強后動脈期癌栓明顯強化或部分強化[6]；間接征象為快速梯度回波正反相位T1加權像序列，癌栓周圍膽固醇結(jié)晶形成高信號的環(huán)靶征或新月征。磁共振胰膽管造影也是診斷HCC合并膽管癌栓的重要依據(jù)，能立體、準確顯示出擴張膽管的位置、分布和形態(tài)，擴張的膽管多為蟹足狀、軟藤狀。MRI對于膽汁、膽管及其他軟組織的分辨率明顯高于CT，同時輻射量也較少，對人體無創(chuàng)傷，故可作為肝癌合并膽管癌栓的首選影像學診斷。

1.2.3內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) ERCP對膽管癌栓的診斷率>90%[8]。與其他檢查相比，ERCR能更加直觀地顯示膽管的狹窄程度和梗阻部位，有時甚至能發(fā)現(xiàn)膽管嵌頓的癌栓和出血點。進行ERCP操作時，醫(yī)務人員可采用內(nèi)鏡下活檢技術明確病理，這對膽管癌栓診斷意義重大。對于原發(fā)肝臟腫瘤難以切除或身體狀況差難以耐受手術患者，可以在檢查的同時行膽管癌栓取出術，因此ERCP既是診斷也是治療方法[9]。但ERCP是一種有創(chuàng)檢查，易引起急性胰腺炎、膽管逆行性感染等一系列并發(fā)癥。因此，ERCP雖是金標準，但并不作為首選檢查。

1.3病理診斷及分型 目前膽管癌栓形成機制包括：腫瘤細胞直接侵犯膽管形成癌栓、壞死腫瘤組織碎片落入遠端的膽管、腫瘤出血引起血凝塊梗阻[10-11]。有學者認為，癌細胞穿過神經(jīng)鞘間層、膽管壁滋養(yǎng)血管侵犯膽管形成癌栓[12-13]。此理論有待進一步研究，這對術中肝外膽管是否切除具有重要意義。

結(jié)合膽管癌栓的形成機制，膽管癌栓的病理可分為肉眼膽管癌栓和鏡下膽管癌栓。鏡下膽管癌栓多為術后病理發(fā)現(xiàn)。膽管癌栓的特征為灰白或暗紅色，柱狀或條索狀物質(zhì)、質(zhì)脆。其多發(fā)生于膽總管中上段，以右肝管最常見[14]。膽管癌栓的鏡下特征表現(xiàn)為組織富含腫瘤細胞，混有少量白細胞；若有血凝塊時，以紅細胞為主，散在有癌細胞及其他壞死組織。王新慶等[15]研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)癌栓僅以蒂黏附于膽管壁，并無緊密連接。但曾弘等[4]的病理研究發(fā)現(xiàn)，癌栓極可能以Paget病樣方式擴散(膽管癌栓通過膽管上皮下擴散)。對于膽管癌栓真正的擴散形成方式，研究尚無準確定論，但癌栓是否侵犯膽管對癌栓擴散方式、手術切除范圍、肝內(nèi)外膽管是否切除、腫瘤的轉(zhuǎn)移均有極大的臨床意義。

根據(jù)HCC合并膽管癌栓的病理和臨床特點，目前國內(nèi)外對膽管癌栓的分型主要包括以下2種。① Ueda[16]于1994年提出的Ueda分型，包括Ⅰ型：癌栓位于同側(cè)二級以上膽管；Ⅱ型：癌栓蔓延至同側(cè)一級膽管；Ⅲa型：癌栓蔓延至肝外膽管；Ⅲb型：癌栓轉(zhuǎn)移于肝外膽管；Ⅳ型：原發(fā)腫瘤破裂出血至膽總管形成癌栓。雖然此分型為膽管癌栓的最早分型，但由于過于復雜、考慮因素過多，臨床運用難度較大。②目前最被廣泛認可的Satoh分型，包括Ⅰ型：癌栓位于一級分支膽管以上，未及左右肝管匯合部；Ⅱ型：癌栓向遠端蔓延，累計肝管匯合部；Ⅲ型：癌栓游離于原發(fā)腫瘤，在膽總管腔內(nèi)生長[17]。Ⅲ型多數(shù)為腫瘤破裂出血，在膽總管處形成血凝塊。

目前膽管癌栓的分型主要依據(jù)癌栓累計不同級別的膽管，但是臨床并未廣泛運用。各分型運用不廣泛的主要原因為沒有明確循證醫(yī)學證據(jù)表明臨床分型對治療方式選擇和改善患者生存具有顯著意義[18-20]。目前，國內(nèi)外對于HCC合并膽管癌栓的研究均為單中心、小樣本研究。如需明確膽管癌栓的分型對治療方式選擇、肝外膽管的處理及預后的預測，需進行大樣本多中心研究。

2 HCC合并膽管癌栓的治療

2.1外科手術 目前，HCC合并膽管癌栓的首選治療方法為以手術為主的綜合治療[21]。既往認為，HCC合并膽管癌栓患者常伴有腫瘤細胞低分化和微血管侵犯[22]。膽管癌栓是HCC的一種復發(fā)或轉(zhuǎn)移方式，為腫瘤的終末期表現(xiàn)，長期預后差[23]。同時膽管癌栓患者多因長期肝功能損害，很少獲得手術機會。但隨著外科精準化、微創(chuàng)化的發(fā)展，研究人員對膽管癌栓的發(fā)病機制、病理特點、分型及診斷治療有了更深入的了解，學者認為早期手術能明顯改善患者的生存質(zhì)量，延長預期壽命[4,11]。一項多中心研究顯示，HCC癌合并膽管癌栓患者根治性手術切除后的總體生存率明顯高于合并血管侵犯的患者[24]。

目前HCC合并膽管癌栓的常用術式有：①Ⅰ期肝癌切除+膽管切開取栓術，此術式被認為是最佳治療方法，能明顯延長患者的生存時間。目前膽管癌栓是否影響患者整體預后尚存在爭議，有文獻報道合并膽管癌栓的根治性手術與單純肝癌根治性手術治療的預后差異無統(tǒng)計學意義[18-19]；但Yu等[25]和王成林等[26]研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌栓患者即便采取了根治性手術，其預后相對肝癌手術患者也較差。這兩組研究差異的根本原因為膽管癌栓對膽管壁侵犯與否。但總體來說，肝癌合并膽管癌栓積極手術處理已達成共識。Kim等[24]在處理膽管癌栓時先行肝內(nèi)原發(fā)病灶切除，后打開膽管行癌栓清除術，取得了良好效果。此法不僅能有效減少膽管出血，更能徹底清除癌栓。膽管癌栓不同于門靜脈癌栓，門靜脈癌栓容易侵犯血管壁，清除難度大且術后極易復發(fā)，而膽管癌栓在膽管內(nèi)多呈膨脹性生長，不侵犯膽管壁，只需血管鉗、吸引器頭取出即可。②Ⅰ期肝癌切除+肝內(nèi)外膽管切除術，此方法大多適用于術中快速病理證實腫瘤細胞侵犯膽管壁或癌栓與膽管壁粘連致密，不易分離者。對于需切除膽管患者，一般行Roux-en-Y吻合術，但此術式會明顯延長手術時間和增加術后并發(fā)癥。③膽管減壓后Ⅱ期腫瘤切除+膽管切開取栓，多用于梗阻性黃疸嚴重、肝功能差、不能耐受Ⅰ期切除的患者。④膽總管切開取栓+T管引流術，此方法適用于肝功能儲備差或肝臟原發(fā)腫瘤無法切除患者。隨著目前內(nèi)鏡及介入減黃技術的運用，其臨床使用較少。

HCC合并膽管癌栓患者能否獲得手術機會，往往依賴于腫瘤分期、Child-Pugh分級、吲哚菁綠15 min潴留率等指標，與單純原發(fā)性肝癌的術前評估差異不大。有研究表明，影響HCC合并膽管癌栓的預后獨立因素主要包括腫瘤分期、肝纖維化程度[23]。因此,對高危人群進行定期篩查，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對HCC合并膽管癌栓患者具有重要意義。

2.2減黃處理 膽管癌栓患者大多數(shù)以梗阻性黃疸為首發(fā)臨床表現(xiàn)。惡性膽管梗阻誘發(fā)的膽汁淤積容易使肝功能受損、肝細胞腫脹壞死，從而誘發(fā)高膽紅素血癥、膽酸鹽血癥及內(nèi)毒素血癥等病理生理學改變。因此，對于膽管癌栓誘發(fā)黃疸患者最好進行減黃處理。減黃的方法有：①膽管支架內(nèi)引流，膽管支架主要有塑料支架、金屬支架及可降解支架三種。因放置的方式不同分為經(jīng)皮和經(jīng)內(nèi)鏡兩種[27]。膽管支架內(nèi)引流可減少水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂的發(fā)生，維持膽管的正常生理。膽管支架內(nèi)引流的主要缺點為惡性腫瘤生長易導致膽管再狹窄[28]。②經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)主要適用于黃疸合并膽管感染的患者。PTCD能直觀監(jiān)測膽汁引流效果，減輕黃疸癥狀，改善肝功能，但極易誘發(fā)水電解質(zhì)紊亂及加重膽管系統(tǒng)感染。一般認為，術前減黃指標(減黃指標=年齡×3+血清膽紅素)>380的患者均需進行術前減黃處理[29]。術前最適宜減黃的時間為4～6 周，但由于原發(fā)性肝臟腫瘤的存在，應根據(jù)個體化差異適時選擇減黃時間，盡可能將膽紅素降低至正常水平。

2.3射頻消融 對于不能手術切除的HCC合并膽管癌栓患者，射頻消融+膽總管切開取栓是安全有效的理想治療方法[30]。目前肝癌治療首選手術切除，但對于腫瘤多發(fā)、肝硬化嚴重、腫瘤直徑<3 cm、肝功能較差等患者，可先行原發(fā)腫瘤射頻消融，再行膽總管切開取栓。射頻消融+膽總管切開取栓能有效降低術中取栓出血率，減少術后肝衰竭發(fā)生風險[30]。目前，肝腫瘤的射頻消融多在影像學(超聲、CT等)引導下實施。有證據(jù)表明，超聲引導下射頻消融具有更高的安全性及更少的并發(fā)癥[31-32]。B超引導下射頻消融有兩種方式，即經(jīng)皮射頻消融和腹腔鏡下射頻消融。腹腔鏡下射頻消融的復發(fā)率和嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較低[33]；而經(jīng)皮射頻消創(chuàng)傷更小，恢復更快。

2.4肝動脈插管化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE) TACE自誕生以來一直是巴塞羅那臨床肝癌分期B級、C級肝癌患者及其他不可切除肝癌的重要治療措施。由于肝癌的血液供應主要來源于肝總動脈，TACE主要通過介入手段對腫瘤的供血血管釋放栓塞劑。腫瘤因血供減少甚至完全切斷而發(fā)生缺血壞死，從而達到治療目的。長期黃疸對HCC合并膽管癌栓患者的肝腎功能有一定的負面影響。同時，TACE對肝血流量、肝血容量、肝動脈灌注量、平均通過時間及門靜脈灌注量等血流動力學因素存在影響，因此術后可能加劇肝臟和腎功能損傷[34]。對于肝功能較差或者血清膽紅素水平較高的膽管癌栓患者，一般推薦TACE前先行減黃治療。對于急需治療但黃疸指數(shù)較高的膽管癌栓患者，PTCD聯(lián)合TACE可延長生存期。目前，TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC成為研究熱點。已有證據(jù)表明，TACE聯(lián)合索拉非尼能明顯延長晚期肝癌患者無進展生存期及總生存期[35]。但TACE并不能解決膽管癌栓及膽管梗阻問題，必須聯(lián)合減黃治療。

2.5肝移植 肝移植技術治療進展期HCC一直是研究的熱點，目前主要問題為術后腫瘤的高復發(fā)率。數(shù)據(jù)表明，HCC患者肝移植術后5年生存率僅為46.8%，5年累積復發(fā)率為36.7%[36]。最新觀點認為，Child-Pugh分級對肝癌肝移植術后預后的差異無統(tǒng)計學意義，Child-Pugh C級肝癌患者也可接受肝移植治療[37]。術前腫瘤血管侵犯、腫瘤的數(shù)目及術前甲胎蛋白水平是影響肝癌肝移植預后的獨立影響因素。目前也有學者使用肝移植技術治療HCC合并膽管癌栓，但仍面臨術后腫瘤高復發(fā)的挑戰(zhàn)。據(jù)報道，HCC患者肝移植術后復發(fā)率高達60%，且復發(fā)時間大多在術后2 年內(nèi)[2]。

3 小 結(jié)

雖然目前對于HCC合并膽管癌栓的診斷治療有了一定的經(jīng)驗與共識，但膽管癌栓的機制尚不明確、國際尚無統(tǒng)一分型、尚無國際或地區(qū)廣泛接受指南，這些均需要更多的學者努力?，F(xiàn)階段對HCC合并膽管癌栓患者，應積極完善各項檢查明確診斷，爭取行肝癌切除及膽總管切開取栓等根治性手術治療；對于不能采取根治性手術患者，也應行減黃、射頻、放療或化療等腫瘤綜合治療。結(jié)合當前診斷與治療現(xiàn)狀，未來HCC合并膽管癌栓的主要研究方向為術前膽管癌栓的精確診斷與癌栓取出的微創(chuàng)化。