新近細胞死亡形式
——鐵死亡發(fā)生的機制及其潛在信號通路的研究進展

黃琴，夏中元,雷少青，趙博，邱珍，田立群

(武漢大學人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430060)

鐵死亡是新近發(fā)現的一種調節(jié)性細胞死亡形式，與傳統的壞死、凋亡、焦亡等細胞死亡程序不同，鐵死亡是鐵離子依賴性且致死性高的脂質過氧化物蓄積所引起的細胞死亡程序。鐵死亡的發(fā)生可以由兩類小分子物質誘發(fā)：第一類誘導劑，如Erastin、柳氮磺胺吡啶、丁硫氨酸亞砜亞胺等可以通過抑制胱氨酸-谷氨酸轉運體(Xc-)，減少胞內谷胱甘肽含量，從而引發(fā)細胞氧化還原失衡；第二類誘導劑，如Ras選擇性致死化合物(Ras selective lethal compound，RSL)、DPI7等可以直接抑制谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPx4)活性，并最終導致脂質過氧化物蓄積誘發(fā)鐵死亡程序。此外，鐵死亡也可以由索拉菲尼、青蒿素及其衍生物等其他藥物誘發(fā)[1-2]。目前鐵死亡的調控信號通路并未完全闡明，但有研究發(fā)現甲羥戊酸信號通路、轉硫途徑以及熱激蛋白(heat shock protein,HSP)F1-B1信號可能在鐵死亡途徑中扮演重要角色[3]。越來越多研究表明，這種新發(fā)現的調節(jié)性死亡程序——鐵死亡可能密切參與哺乳動物生理和病理進程，特別是在腫瘤、神經性、老年化、代謝異常性疾病等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[4-6]。現就目前鐵死亡相關知識及其機制予以綜述，以期為疾病的防治提供新的治療思路。

1 鐵死亡的概述

1.1鐵死亡的發(fā)現 鐵是人體必需的微量元素中含量最多的金屬成分，對人體的健康起著重要的作用。人體內鐵總量為4～5 g，主要存在于血液紅細胞的血紅蛋白和肌肉的肌紅蛋白中，少量存在于酶類，如細胞色素、細胞色素氧化酶、過氧化物酶和過氧化氫酶等。以上述形式存在鐵的功能主要是輸送氧、積極參與細胞內生物氧化過程等，這些鐵被稱為“功能性鐵”，大約占總體鐵的3/4；此外，約有1/4的鐵以鐵蛋白、含鐵血黃素的形式貯存于肝、脾與骨髓中，稱為“貯存鐵”[6]。研究表明，細胞鐵含量特別是二價鐵過載時，可以誘發(fā)脂肪酸的脂質過氧化[7]。鐵含量過載可以引起線粒體氧化磷酸化途徑異常，在產生ATP時亦會產生大量的活性氧類(reactive oxygen species,ROS)，當ROS含量超過機體抗氧化系統的清除水平時，它可以氧化細胞膜及細胞器膜上不飽和脂肪酸，形成脂質過氧化物，直接或間接地破壞細胞結構功能，導致細胞損傷或死亡等，這種新發(fā)現的細胞死亡程序被稱為依賴鐵的細胞死亡形式[1-2,7]。

2003年有學者在探索腫瘤治療藥物的篩選試驗中發(fā)現一種新型化合物Erastin，其可以誘導腫瘤細胞突變致死亡，且發(fā)生的死亡形式與凋亡不同[8]。隨后相繼發(fā)現兩種新型藥物RSL3和RSL5與Erastin同樣可以誘導細胞死亡的發(fā)生；同時還發(fā)現，去鐵胺和抗氧化劑維生素E可以減輕和抑制細胞死亡[9]。這些發(fā)現證實，鐵死亡這種形式的細胞死亡與胞內的鐵離子及ROS有關，由此這種鐵依賴性的脂質過氧化物蓄積引起的細胞死亡形式于2012年被正式命名為鐵死亡[1-2]。目前關于鐵死亡的研究越來越廣泛，鐵死亡不同種類的誘導劑和抑制劑相繼被開發(fā)出來，但是關于鐵死亡的具體機制仍處于未知狀態(tài)，如鐵離子在鐵死亡中調控機制、ROS誘導鐵死亡的潛在機制以及鐵死亡對人類健康的影響等問題，仍需要深入探究。

1.2鐵死亡與凋亡、壞死、自噬的區(qū)別 內源性或外源性細胞毒性物質都可以引起細胞死亡，依據細胞死亡時形態(tài)結構可以將細胞死亡分為不同類別的死亡形式。凋亡是程序性細胞死亡形式的一種，它所具有的典型特征是細胞染色體皺縮、染色質濃集及邊緣化，并伴有圓形或橢圓形包漿碎片形成、無明顯炎癥反應等[10]。壞死表現為包膜完整性破壞、胞內物質釋放并伴有大量炎癥反應的過程[11]。自噬是一種重要的細胞機制，在正常生理過程中發(fā)揮著“管家”的作用。自噬主要通過與溶酶體融合形成自噬溶酶體的自噬小體，吞噬自身細胞質蛋白或細胞器并將其包被進入囊泡，降解其所包裹的內容物的過程，以實現對細胞自身代謝需要的調控和細胞器的更新[12]。自噬小體的形成是自噬發(fā)生的關鍵，自噬不足或者自噬過度都會引起機體組織器官結構和功能異常。

鐵死亡與上述細胞死亡形式不同，它發(fā)生時并不會引起細胞凋亡發(fā)生時的染色質濃縮，壞死發(fā)生時的包膜完整性破壞以及自噬發(fā)生期間形成的雙層膜泡自噬小體等細胞死亡特征。然而，鐵死亡啟動時的超微形態(tài)學特征主要表現為細胞膜斷裂和出泡，線粒體變小、膜密度增高、線粒體脊減少或消失、外膜斷裂，細胞核大小正常、無染色質凝聚等[1,13]。同時鐵死亡發(fā)生時線粒體及內質網中可見大量鐵離子分布[14]。但目前鐵死亡的特征性形態(tài)學表現仍未被證實。

2 鐵死亡的機制

2.1氨基酸代謝 氨基酸代謝是生物體代謝環(huán)路中的重要一環(huán)，氨基酸的代謝異常與鐵死亡密切相關[15]。谷胱甘肽是一種由3個氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結合而成的三肽化合物(γ-谷氨酰-L-半胱氨酰-L-甘氨酸)是體內重要的抗氧化劑和自由基清除劑。谷胱甘肽可以與自由基、重金屬等結合，將機體內有害的毒物轉化為無害物質排出體外。谷胱甘肽于1930年確定其化學結構有還原型(G-SH)和氧化型(G-S-S-G)兩種形式，谷胱甘肽的主要生理功能是清除自由基、抗氧化、抗衰老。機體內新陳代謝產生的許多自由基會損傷細胞膜，侵襲生命大分子，促進機體衰老，并誘發(fā)腫瘤或動脈粥樣硬化的產生[16]。谷胱甘肽結構中含有一個活潑的巰基-SH易被氧化脫氫，這一特異結構便使其成為體內自由基清除的第一道防線，與非酶系抗氧化劑還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸一起對機體能發(fā)揮強有力的保護作用[17]。

Xc- 對維持谷胱甘肽的平衡狀態(tài)和分布發(fā)揮重要作用。Xc- 依賴鈉離子，由輕鏈亞基和重鏈亞基共同組成[18-19]。Xc- 可以將細胞內的谷氨酸轉運到細胞胞外，同時將胞外的胱氨酸轉運到細胞內，通過影響胞外谷氨酸水平調節(jié)谷胱甘肽的合成。研究發(fā)現，Xc- 敲除小鼠腦細胞外谷氨酸水平明顯減低，并對于藥物所誘導的神經毒性反應較輕[20]。藥源性反應發(fā)現，Erastin、柳氮磺胺吡啶以及高濃度谷氨酸可以通過抑制Xc- 功能誘導細胞鐵死亡的發(fā)生[1,4]。這些發(fā)現提示，Xc- 可能通過影響谷氨酸的攝取及谷胱甘肽的合成來介導細胞鐵死亡過程的發(fā)生。研究發(fā)現，胱氨酸缺乏、谷氨酸代謝途徑受阻或Xe-受抑制時，ROS、脂質過氧化物產生會增加，也會促進鐵死亡的發(fā)生[21]。在中樞神經系統，谷氨酸所介導的中樞毒性反應也具有鐵依賴性。據報道，鐵螯合劑或鐵死亡抑制劑均能抑制谷氨酸介導的神經毒性[1]。

然而，并不是所有谷氨酸代謝途徑都可以誘發(fā)鐵死亡。谷氨酸代謝途徑的第一步是將谷氨酰胺轉化成谷氨酸，在這個過程中需要谷氨酰胺酶GLS1和GLS2的參與。這些酶雖然具有相似的結構和酶學特性，但是僅有GLS2可以誘導鐵死亡的發(fā)生。主要原因可能是GLS2是腫瘤抑制因子p53的靶控基因，上調GLS2可以誘導p53依賴型鐵死亡[22]。報道發(fā)現，抑制谷氨酰胺代謝合成可以減弱鐵死亡途徑，減輕缺血再灌注誘導的心肌、腎臟、腦損傷[23]。因而靶控谷氨酰胺合成代謝的治療可能為減輕鐵死亡途徑誘導臟器損傷提供的新思路和方法。

此外，抗氧化系統失衡也會誘發(fā)鐵死亡。機體有大量抗氧化防御系統調節(jié)ROS水平，這些抗氧化物質有核轉錄因子2、GPx4、過氧化氫酶等。然而研究發(fā)現，抗氧化系統的抑制劑,如超氧陰離子歧化酶抑制劑、硫氧還原蛋白酶抑制劑，只有在胞內谷胱甘肽耗竭時才能誘導人上皮成纖維細胞死亡[2]，提示Erastin誘導細胞鐵死亡可能是作用于谷胱甘肽下游特定位點。在GPx家族抗氧化系統中，GPx4是維持谷胱甘肽和GS-SG平衡的關鍵酶。鐵死亡誘導劑RSL通過直接聯結GPx4并抑制其活性，導致脂質過氧化物蓄積，從而啟動鐵死亡程序。除此之外，鐵死亡其他誘導劑,如DPI7、DPI10、DPI12等也可以通過直接抑制GPx4活性而發(fā)揮作用。研究發(fā)現，GPx4敲除細胞會引起大量脂質過氧化物蓄積以及細胞死亡[24]。目前，GPx4被認為是觸發(fā)鐵死亡程序的重要靶控點。

2.2脂質代謝及脂質過氧化物形成 脂質是細胞死亡的重要調節(jié)劑，在哺乳動物中，細胞凋亡和非凋亡途徑都可以由不同的脂質信號誘導、調節(jié)或抑制。如細胞內飽和脂肪酸/單聚不飽和脂肪酸比例增加時，可以啟動細胞凋亡途徑；長鏈脂肪酸增加時可以啟動細胞壞死途徑；而外源性單聚飽和脂肪酸可以通過長鏈?；o酶A合成酶3(acyl-CoA synthetase long chain family member 3,ACSL3)途徑減輕細胞死亡程序等，這些途徑都發(fā)揮脂質毒性[25-27]。與其他類型的細胞死亡形式不同，鐵死亡不需要類似成孔蛋白樣的蛋白效應器，而脂質氧化應激及其引起的膜損傷是執(zhí)行鐵死亡的關鍵，尤其是多聚不飽和脂肪酸更易形成脂質過氧化物并誘導鐵死亡的發(fā)生[28-29]。鐵死亡期間，大量蓄積的脂質過氧化物和脂質活性氧主要來源于多聚不飽和脂肪酸通過酯化和氧化反應產生，這些毒性介質彌散地分布在細胞膜和細胞器膜中，如細胞膜、線粒體膜、溶酶體膜、內質網膜。脂質組學研究發(fā)現，脂質代謝異常與鐵死亡密切相關，多聚不飽和脂肪酸中的花生四烯酸和腎上腺素酸是誘導鐵死亡的關鍵成分[30]。這些多不飽和脂肪酸輔酶-A-衍生物即氧化型磷脂酰乙醇胺(ox-phosphatidylethanolamines，ox-PEs)的形成是產生鐵死亡所必需的信號，它們的形成需要在多種脂質代謝酶的參與下完成，如乙酰輔酶A長鏈家族4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)、溶血卵磷脂?；D移酶3、15-脂氧合酶/磷脂酰乙醇胺結合蛋白-1(15-lipoxygenase/phosphatidylethanolamine binding protein-1,15-LOX/PEBP1)等。

多不飽和脂肪酸在ACSL4作用下發(fā)生脂肪酸活化，通過溶血卵磷脂?；D移酶3將活化的脂肪酸轉移至胞膜內外并發(fā)生酯化，使其參與帶負電膜磷脂的氧化過程。正常情況下15-LOX/PEBP1和GPx4共同調節(jié)酯化的脂肪酸氧化與抗氧化過程，但兩者失衡時膜上的長鏈多不飽和脂肪酸常常被氧化，特別是在RSL3等因素的誘導下引發(fā)細胞的鐵死亡。

ACSL4是長鏈脂酰輔酶A合成酶家族的一員，在體內可以催化脂肪酸活化合成脂酰輔酶A，也是脂肪酸分解代謝第一步反應的關鍵酶。研究發(fā)現，小鼠胚胎成纖維細胞敲除ACSL家族中ACSL4以外的其他酶并不會引起鐵死亡[14]。與ACSL家族其他成員不同，ACSL4可以將長鏈多不飽和脂肪酸活化參與膜磷脂的合成。其中，ACSL4能將花生四烯酸和腎上腺素酸分別合成為花生四烯酯酰輔酶A和腎上腺脂酰輔酶A，使其參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負電膜磷脂的合成，并成為細胞膜的組成成分。這些膜上的長鏈多不飽和脂肪酸易被氧化，特別是鐵死亡誘導劑,如RSL3等誘導下引發(fā)細胞鐵死亡的發(fā)生。與ACSL4-/-敲除細胞相比，Lpcat3-/-敲除細胞僅僅起到輕微減輕細胞鐵死亡的作用；同時，脂質過氧化物對GPx4的抑制作用需要在ACSL4的參與下進行[14,31]。這些提示著ACSL4或許是鐵死亡至關重要的決定因子。研究發(fā)現，噻唑烷二酮類物質能保護ACSL4基因被敲除的胚胎成纖維細胞，在RSL3共作用時減輕膜脂氧化和細胞死亡程度，并能顯著延長ACSL4基因敲除小鼠的生存期[14]。因此，抑制ACSL4或許可以為治療鐵死亡相關疾病提供新的治療思路和靶點。

脂氧合酶(lipoxygenases,LOXs)是一種非血紅素、含鐵的酶促蛋白效應物，也是介導鐵死亡過氧化物形成的重要酶系。游離的多不飽和脂肪酸是LOXs的優(yōu)選底物，敲除LOXs可以減輕Erastin誘導的鐵死亡損傷[29]。研究發(fā)現，LOXs主要通過與PEBP1聯結形成復合體15-LOX/PEBP1，同時發(fā)生變構調節(jié)提供催化鐵死亡信號sn2-15-HpETE-PE的位點。參與介導脂質過氧化物的LOXs主要有15-LO1和15-LO2兩種亞型。LOXs亞基在不同組織中的分布不同，15-LO1在人主動脈內皮細胞中高表達，而15-LO2在腎小管內皮細胞和神經元細胞中高表達[32]。氧化還原代謝組學分析發(fā)現，15-LO1與15-LO2具有相似性，均可以參與鐵死亡相關的腦創(chuàng)傷、哮喘、急性腎缺血損傷等疾病[33]。LOXs氧化游離的多不飽和脂肪酸需要在PEBP1幫助下形成15-LOX/PEBP1復合體，才能使LOXs發(fā)生變構調節(jié)，繼而啟動下游磷脂酶A2相關氧化特定多不飽和脂肪酸的氧化途徑。PEBP1是一種的小支架蛋白，也被稱為RAF1激酶抑制蛋白，在穩(wěn)態(tài)條件下可以與RAF1結合并抑制其激酶級聯反應。15-LOs是PEBP1的新型合作伙伴，兩者形成的復合體可以變構激活LOXs，作用其特異性多不飽和脂肪酸亞基15-HpETE形成鐵死亡標志性信號15-HpETE-PE，從而啟動鐵死亡程序[34]。

關于LOX/PEBP1復合體從多樣化的不飽和脂肪酸中選擇特定多不飽和脂肪酸進行氧化的機制，目前是未知的，這種機制也是探索調節(jié)鐵死亡機制中亟待解決的問題。

2.3鐵離子失衡 鐵是人體所必需的微量元素，鐵缺乏會引起貧血及含鐵相關酶異常。然而，鐵蓄積亦會造成組織損傷并增加腫瘤等疾病的發(fā)生風險。鐵離子產生生物毒性的主要機制為Fe3+與Fe2+間發(fā)生的經典芬頓反應，產生可損害細胞蛋白質、脂質、DNA等的羥基自由基[35]。鐵離子也是脂質過氧化物蓄積和啟動鐵死亡途徑必不可少的成分，鐵離子的吸收、分布、代謝、轉化、排泄等過程與鐵死亡的發(fā)生密切相關。目前可以通過調節(jié)鐵離子在體內的含量治療多種疾病(腫瘤等)[36]。膳食中的鐵主要在十二指腸和空腸上部以Fe3+形式被吸收，然后在轉鐵蛋白協助下轉運至血液中。血液中部分Fe3+通過與細胞膜上轉鐵蛋白受體結合轉運至細胞內，并被內質網中的金屬還原酶STEAP3還原為Fe2+。Fe2+需要在溶質載體家族11成員2/二價金屬離子轉運體(solute carrier family 11a2/divalent metal transporter 1,SLC11A2/DMT1)的協助下從內體釋放至胞質不穩(wěn)定鐵池中。過量的鐵可以以鐵蛋白的形式儲存或通過鐵泵SLC11A2/DMT1輸送到循環(huán)中。當應對不同種類的鐵死亡激活劑時，胞內Fe3+水平會增高，鐵代謝相關的各種蛋白轉運體，如鐵蛋白、轉鐵蛋白受體等也會在鐵死亡程序下被重新編排[1，37]。研究發(fā)現，敲除轉鐵蛋白受體基因或上調胞質中鐵離子儲備庫-鐵蛋白可以抑制鐵超載和鐵死亡的發(fā)生[38-39]。而敲除鐵轉運基因SLC11A3阻止鐵轉運會加劇神經瘤細胞中Erastin誘導的鐵死亡[40]。研究發(fā)現，細胞自噬也可以通過對鐵代謝的影響來調節(jié)鐵死亡的敏感性，鐵蛋白選擇性自噬可以增加鐵死亡的敏感性[38-39,41]。其他影響鐵代謝的蛋白，如熱激蛋白B1(heat shock protein beta-1，HSPB1)和CISD1等也可以對鐵死亡的敏感性產生影響。因此，調節(jié)鐵代謝和鐵自噬過程或可成為調控鐵死亡的新靶點和方向。

2.4鐵死亡的其他機制 除了上述3種鐵死亡的主要機制外，其他機制可能也與鐵死亡的發(fā)生密切相關。電壓依賴性陰離子通道也稱為膜孔蛋白主要分布于線粒體外膜上，真核細胞中鐵離子和代謝物可以通過此通道進行轉運。鐵死亡誘導劑可以與線粒體外膜上的膜孔蛋白2和膜孔蛋白3聯結，改變線粒體膜通透性，降低通道對鐵離子的敏感性，限制線粒體中的物質外流，引起線粒體功能障礙和大量氧化物質的釋放，最終導致鐵死亡的發(fā)生[42]。越來越多的研究發(fā)現p53-SLC7A11P53軸、甲羥戊酸途徑產生輔酶泛醌-等也可能與鐵死亡機制有著密切的聯系[43-44]。目前關于鐵死亡的研究正在深入開展中，鐵死亡的具體機制也將得到不斷的完善。

3 鐵死亡的信號通路

目前，關于鐵死亡相關信號通路的研究仍在不斷深入，鐵死亡標志性通路仍然未知。現階段鐵死亡證實的信號通路主要有甲羥戊酸信號通路、轉硫信號通路、HSP-信號通路等[3]。

3.1甲羥戊酸信號通路 GPx4是啟動鐵死亡的重要機制之一，而GPx4活性中心是由含有硒代半胱氨酸的硒蛋白組成，且甲羥戊酸信號通路是硒蛋白合成的重要途徑。甲羥戊酸是由3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成，它可以分解代謝為膽固醇及固醇類的前體物質——焦磷酸鹽，同時它也可以轉化成異戊二酸焦磷酸酯(isoglutarate pyrophosphate,IPP)用于蛋白質的翻譯后修飾[45]。GPx4活性中心的硒代半胱氨酸的遺傳密碼子是UGA(與終末密碼子相同)，因此需要特定的轉運RNA(transfer RNA,tRNA)-轉運蛋白將硒代半胱氨酸插入GPx4使其具有活性。硒代半胱氨酸的tRNA含有異戊烯基腺苷，同時其需要在異戊烯基轉移酶的參與下發(fā)育成熟，催化IPP的異戊酸基團轉移到硒代半胱氨酸t(yī)RNA前體特定的腺嘌呤位點上。在這個過程中，IPP是硒代半胱氨酸t(yī)RNA成熟和合成具有活性的GPx4必不可少的信號通路[46]。甲羥戊酸信號通路上調與多種疾病的病理生理過程密切相關，尤其是腫瘤，如白血病、淋巴瘤、肺癌、肝癌，使用甲羥戊酸抑制劑后可以促進細胞增長和分化，改善代謝并達到治療疾病的效果[47]。甲羥戊酸信號與氨基酸及其酶代謝密切相關，在鐵死亡途徑中扮演重要的角色。

3.2轉硫信號通路 含硫氨基酸，如甲硫氨基酸、半胱氨基酸、胱氨酸等是哺乳細胞中重要的氨基酸組成成分，其中甲硫氨基酸是人體必需氨基酸，只能從食物中獲得。甲硫氨基酸分子可在腺苷轉移酶的催化下與ATP反應，生成S-腺苷甲硫氨酸，通過去甲基作用生成S-腺苷同型半胱氨酸，再脫去腺苷生成同型半胱氨酸，最終通過轉硫信號通路補充半胱氨酸含量。氨基酸代謝異常是鐵死亡的重要機制之一，細胞內外半胱氨基酸、胱氨酸、谷氨酸、谷胱甘肽等的平衡失調都可以誘發(fā)鐵死亡。體內的半胱氨酸主要用于合成重要的抗氧化酶系(谷胱甘肽、硫氧還原蛋白等)，在氧化應激的條件下活化胱硫醚-β-合成酶，通過轉硫途徑促進甲硫氨酸/半胱氨酸間的轉化和谷胱甘肽的合成，從而減輕氧化應激所誘發(fā)的鐵死亡途徑[48]。研究發(fā)現，基因調控轉硫信號通路，如半胱氨酰-tRNA合成酶的缺失可以抑制Erastin所誘導的鐵死亡[49]。這些提示轉硫信號在細胞鐵死亡途徑中發(fā)揮重要的作用。

3.3HSP信號通路 HSP是機體內調控細胞骨架結構和穩(wěn)定異常蛋白質的重要分子伴侶，HSP家族主要由HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小HSP 6種成員參與組成。研究發(fā)現，鐵死亡誘導劑Erastin可以增強HSPB1的表達，同時HSF1-HSPB1信號通路可以負性調節(jié)人腫瘤細胞中Erastin誘導的鐵死亡過程[50]。抑制HSF1和HSPB1信號會增加細胞內ROS和鐵含量，而磷酸化的HSFB1可以抑制鐵的攝取和胞內磷酸化ROS水平[47]。

除此之外，p62-Keap1-NRF2、MUC1-C/xCT等也可能是調節(jié)鐵死亡的機制，但目前對鐵死亡的標志性機制仍然未知，需要進一步探索和發(fā)現。

4 小 結

自2012年鐵死亡程序被發(fā)現后，鐵死亡分子調控機制的研究進展一直在不斷進步。隨著研究的深入，鐵死亡的調控因子和不同的生物學信號將會更加完善。現階段發(fā)現的兩種鐵死亡抑制劑包括鐵螯合劑和親脂性抗氧化劑(篩選鐵死亡抑制劑、維生素E等)，均已被證明可以有效清除脂質過氧化物、改善鐵死亡相關的細胞損傷。對于這種新近發(fā)現的程序性死亡形式的研究雖然不斷得到突破，但關于鐵死亡發(fā)生的原因：它僅僅是生物體損傷的適應性反應還是確定性反應等問題仍是目前亟待解決的問題。

總之，鐵死亡是一種獨特的調節(jié)性細胞死亡形式，它可能廣泛地參與哺乳動物的病理生理活動中，與多種疾病如腫瘤、神經性疾病、代謝性疾病、老年化疾病等密切相關。雖然目前鐵死亡許多生理機制尚待確定，但積極地辨別其潛在的機制及信號通路可能為不同疾病的治療提供新的干預靶點。