新型冠狀病毒肺炎合并多系統(tǒng)損害研究進展

董 娜 高東艷 劉維英

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在世界范圍內(nèi)快速蔓延，其感染來源和中間宿主目前仍較模糊，仍需進一步調(diào)查。2020年2月11日，WHO宣布將該疾病命名為2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)。隨后，國際病毒分類委員會(ICTV)的冠狀病毒小組將新型冠狀病毒正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。COVID-19多為輕型及普通型，但有病情嚴(yán)重者病程進展迅速，甚至可快速發(fā)展為多臟器衰竭，是一種嚴(yán)重危害公眾身體健康和生命安全的重大傳染性疾病[1]。因此，對于COVID-19患者，除了關(guān)注典型呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，還應(yīng)高度警惕部分患者以消化系統(tǒng)癥狀(如食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉等)、心血管系統(tǒng)癥狀(如心慌、胸悶等)以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如頭痛等)為首發(fā)癥狀就診[2]。本文結(jié)合近期國內(nèi)外相關(guān)文獻，對COVID-19造成的呼吸、消化、心血管和泌尿等其他各系統(tǒng)損害和可能作用機制進行綜述。旨在為早期識別和有效防治COVID-19患者的多系統(tǒng)損害提供理論依據(jù)。

一、COVID-19概述

1.臨床特點：目前已有的研究結(jié)果顯示，SARS-CoV-2是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第7種能夠感染人類的冠狀病毒，新生兒至老年人群普遍易感，其傳播途徑廣且復(fù)雜，主要包括呼吸道飛沫和接觸傳播，存在高濃度氣溶膠且暴露環(huán)境相對封閉的情況下，也有可能通過氣溶膠傳播。另外，糞口、母嬰途徑等傳播方式也有較多報道[3]。臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱、乏力、干咳等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，部分患者以其他系統(tǒng)的癥狀為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重者快速進展為多臟器衰竭。盡管SARS-CoV-2具有高度傳染性，但總體病死率低且多數(shù)患者預(yù)后較好[4]。但是，高齡患者及合并糖尿病、高血壓和心血管疾病等慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后相對較差，嚴(yán)重者可致患者死亡，因此及時識別并發(fā)現(xiàn)有助于降低不良預(yù)后的發(fā)生率。

2.發(fā)病機制：Xu等[5]研究表明，SARS-CoV-2感染人體的入胞途徑可能與SARS-CoV存在相似性，兩者都是主要通過棘突(spike, S)蛋白同肺部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合的中間作用，最終導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平升高損傷人的呼吸道上皮細胞，且SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合的親和力更高，因而具有更強的傳染力。目前，大多認(rèn)為多器官衰竭(MOF)是由病毒攻擊呼吸系統(tǒng)導(dǎo)致呼吸衰竭及ARDS等的繼發(fā)響應(yīng)，但通過對受體的表達及分布的研究推測病毒可能在人體內(nèi)多器官組織增殖并釋放毒素。最新研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞、食管、肝臟、回腸、腎近曲小管上皮細胞以及膀胱上皮細胞都有ACE2高表達，推測體內(nèi)SARS-CoV-2可能通過ACE2的表達影響消化、循環(huán)、泌尿等其他系統(tǒng)[6]。此外，SARS-CoV-2還可能作用于T淋巴細胞，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過度炎性和器官損傷[7]。

SARS-CoV-2感染后引發(fā)的“細胞因子風(fēng)暴”學(xué)說目前備受關(guān)注，一項發(fā)表在《柳葉刀》雜志的研究結(jié)果提示，“細胞因子風(fēng)暴”可能會導(dǎo)致COVID-19患者發(fā)生ARDS和多器官衰竭[8]。另一項研究也證實，IL-7、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α等在SARS-CoV-2感染患者血漿中均升高，且入住ICU組比非ICU組更明顯，這些炎性因子水平被認(rèn)為是疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一[9]。

二、COVID-19對各系統(tǒng)損害

SARS-CoV-2導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的原因尚不完全清楚。目前認(rèn)為SARS-CoV-2可能通過ACE2表達直接感染靶細胞、全身炎性反應(yīng)、免疫功能失調(diào)等途徑引起人體其他系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的損傷。

1.呼吸系統(tǒng)：肺是受SARS-CoV-2攻擊的主要靶器官。與其他病毒性肺炎的病理生理機制相似，COVID-19早期以肺間質(zhì)受累為主，感染者肺毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞通透性增高導(dǎo)致蛋白質(zhì)和液體滲入肺組織間隙，當(dāng)超過淋巴回流后出現(xiàn)肺間質(zhì)充血、水腫，并伴少量炎性細胞浸潤；當(dāng)病變繼續(xù)進展導(dǎo)致肺泡透明膜形成；繼而導(dǎo)致機化性肺炎出現(xiàn)，病變后期肺泡內(nèi)容物可能液化、吸收或被機化表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化。有研究從COVID-19患者的尸檢組織改變觀察到雙肺彌漫性肺泡損傷伴細胞纖維黏液樣滲出物，雙肺顯示出一定差異的肺水腫和肺透明膜形成，符合ARDS表現(xiàn)[10]。與SARS比較，COVID-19肺部滲出反應(yīng)比較顯著，但纖維化及實變程度相對較輕[11]。SARS-CoV-2造成肺部損傷的具體機制尚未十分明確。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者血漿血管緊張素Ⅱ水平明顯高于健康人，且其水平高低決定了患者肺損傷的嚴(yán)重程度。血管緊張素Ⅱ作為RAAS系統(tǒng)中重要的活性肽之一，推測其可能作為一種介導(dǎo)因子與相應(yīng)受體結(jié)合造成肺部毛細血管通透性增加、炎性因子滲出等肺損傷發(fā)生，最終導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生。同時，干擾素、白介素等多種炎性因子的直接參與可能在COVID-19患者迅速進展為ARDS中發(fā)揮一定作用。另外，盡管外周血CD4+和CD8+T細胞的數(shù)量均明顯減少，但病理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞中含有高濃度的細胞毒性顆粒，CD4+T細胞中CCR4+CCR6+Th17細胞數(shù)量增加且均具有高度促炎效應(yīng)[11]。這印證了SARS-CoV-2除了通過肺上皮細胞的ACE2受體直接攻擊肺組織外，“細胞因子風(fēng)暴”與免疫失衡間相互作用也可能在導(dǎo)致COVID-19患者預(yù)后不良事件中發(fā)揮一定作用[7,13]。

2. 消化系統(tǒng)：在臨床實踐及一些病例報道中發(fā)現(xiàn)COVID-19患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)異常表現(xiàn)者較高，部分患者甚至以胃腸道癥狀為首發(fā)癥狀，也有部分患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)器官損傷。Wang等[13]研究分析了138例武漢COVID-19確診病例，發(fā)現(xiàn)該疾病消化道癥狀發(fā)生率并不少見，其中以腹瀉(10.1%)、惡心(10.1%)為主，嘔吐(3.6%)和腹痛(2.2%)發(fā)生率相對不多見。發(fā)表在《柳葉刀》的一篇文章報道疫情早期的99例COVID-19患者中近一半患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常，其中1例患者肝功能損傷較重(ALT7590U/L，AST1445/L)，提醒醫(yī)護人員應(yīng)及時關(guān)注并重視COVID-19患者的肝損傷反應(yīng)[7]。2019年發(fā)表在著名生物醫(yī)學(xué)期刊《自然》上的研究，通過單細胞RNA測序技術(shù)對9例肝臟捐獻者正常肝組織的肝細胞進行測序分析，該研究發(fā)現(xiàn)ACE2不僅在膽管細胞中呈現(xiàn)高表達，且其表達水平與肺泡Ⅱ型細胞中的表達相當(dāng)，甚至比在肝細胞中的表達高20倍[14]。提示SARS-CoV-2不僅直接與ACE2陽性膽管細胞結(jié)合而且與膽管細胞具有高親和力，據(jù)此推測SARS-CoV-2患者的肝功能異?？赡懿皇怯捎诓《局苯訉Ω渭毎斐闪藫p傷，而是由于SARS-CoV-2與ACE2陽性膽管細胞結(jié)合引起膽汁淤積進而激發(fā)炎性反應(yīng)直接導(dǎo)致膽管功能障礙引起，是否有其他細胞受體參與表達仍有待于進一步研究。但同時需排除COVID-19患者在抗病毒治療過程中引發(fā)的藥物性肝損害、全身炎性反應(yīng)引起的肝損傷以及可能導(dǎo)致肝損傷的其他因素。另有研究認(rèn)為SARS-CoV-2可能導(dǎo)致胰腺損傷。Liu等[15]在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，非重癥患者和重癥患者胰腺損傷分別為1%～2%和17%，且其中5例重癥患者CT掃描發(fā)現(xiàn)胰腺病變，提示SARS-CoV-2相關(guān)性胰腺損傷的發(fā)生。因此，臨床工作中要重視COVID-19患者出現(xiàn)的消化系統(tǒng)異常及胃腸道癥狀。

3.心血管系統(tǒng)：COVID-19部分患者會存在心悸、胸悶等不適癥狀以及心電圖、心肌酶譜、心功能異常等改變，可能跟病毒感染直接造成心肌損傷有關(guān)，或與部分患者合并慢性心血管基礎(chǔ)疾病病史有關(guān)。盡管目前相關(guān)病理顯示COVID-19患者心臟組織中沒有發(fā)現(xiàn)顯著的組織學(xué)變化，但一些臨床病例研究說明了COVID-19對心肌損傷的存在[10]。Liu等[12]報道的1例COVID-19患者出現(xiàn)心肌酶明顯升高、心功能急劇下降且病毒載量持續(xù)升高1周以上，推測該病毒可能直接攻擊心肌細胞，引起病毒性心肌炎，其機制可能與SARS-CoV-2感染引起RAAS系統(tǒng)失衡致ACE2下調(diào)引起一系列病理生理改變有關(guān)。Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn)最早確診的41例SARS-CoV-2感染患者中5例(12%)患者并發(fā)了急性心肌損傷(其中4例為重癥患者)。另一項研究報道的138例COVID-19住院的病例中，發(fā)生心律失常的患者占16.7%，伴有急性心肌損傷者占7.2%，并且ICU患者的CK-MB、hs-cTnl等心肌損傷標(biāo)志物水平明顯比非ICU患者升高，表明重癥患者更易造成急性心肌損傷[13]。段鐘平等[16]研究認(rèn)為，COVID-19患者心肌損害可能與重癥患者缺氧和呼吸衰竭導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥，以及缺氧-再灌注引起的自由基增多造成氧化應(yīng)激加重心肌損傷等有關(guān)，同時，低氧信號通路的激活可啟動免疫炎性反應(yīng)，進而加重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心臟組織損傷進一步加重。另外，既往伴有慢性心血管基礎(chǔ)疾病可能會影響新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展和預(yù)后，中國疾病預(yù)防控制中心通過分析70000多例COVID-19患者發(fā)現(xiàn)，伴有心血管疾病、高血壓等合并癥的患者病死率明顯升高[17]。其原因可能為病毒感染者伴有慢性心血管基礎(chǔ)疾病時，機體對重癥肺炎耐受力較低有關(guān)，因此更容易導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生。因此，對既往伴有慢性心血管代謝性疾病的患者，SARS-CoV-2感染期間密切關(guān)注患者的心臟損害至關(guān)重要。

4.泌尿系統(tǒng)：相關(guān)研究表明，ACE2mRNA在腎臟組織高表達，且免疫組化結(jié)果顯示ACE2蛋白在腎臟中高表達，特別在腎小管上皮細胞表達比例較高。同樣，臨床證據(jù)表明SARS-CoV-2感染者腎臟損傷比例較高，其緣由可能為血源SARS-CoV-2直接感染腎臟導(dǎo)致腎功能異常，而不僅僅是繼發(fā)損傷。Cheng等[18]發(fā)表了新型冠狀病毒相關(guān)腎臟損傷的特點，在710例病例隊列中發(fā)現(xiàn)約44%患者出現(xiàn)蛋白尿，27%患者伴有血尿，腎功能異常的患者占15.5%，其中有3.2%患者診斷為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)，且重癥患者相關(guān)AKI是COVID-19患者死亡的獨立危險因素之一。Guan等[19]通過對1099例病例分析發(fā)現(xiàn)，有慢性腎臟病病史者占0.7%，發(fā)現(xiàn)腎功能異常者占1.6%，符合AKI診斷者占0.5%，并認(rèn)定腎功能異常和AKI是疾病嚴(yán)重程度和病情進展至入住ICU、采用機械通氣或死亡等復(fù)合終點事件的影響因素之一，因此，早期識別COVID-19相關(guān)腎損傷并積極處理對疫情防控至關(guān)重要。

5.神經(jīng)系統(tǒng)：目前研究發(fā)現(xiàn)COVID-19部分患者出現(xiàn)了頭痛、頸項強直、抽搐、復(fù)視、肢體癱瘓及感覺異常、言語不清、意識障礙、大小便障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但是SARS-CoV-2所致明確的腦炎或腦膜炎的報道罕見。Guan等[19]通過對1099例COVID-19確診病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約3.6%患者存在頭痛癥狀。近期也有SARS-CoV-2感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)報道，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院對1例患者腦脊液標(biāo)本進行宏基因組二代測序，得到了SARS-CoV-2病毒基因組序列，且基因測序結(jié)果表明了腦脊液中存在SARS-CoV-2，因此不僅可考慮該患者臨床診斷為SARS-CoV-2相關(guān)病毒性腦炎，同時提示病毒性腦膜炎可能是導(dǎo)致COVID-19患者存在中樞神經(jīng)表現(xiàn)的原因之一。現(xiàn)有研究也證實了冠狀病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性，大腦神經(jīng)元細胞膜上廣泛分布SARS-CoV受體ACE2，提示存在SARS-CoV-2侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑。綜合上述研究結(jié)果，盡管相關(guān)研究提出SARS-CoV-2導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的相關(guān)證據(jù)，但臨床仍需要更大的樣本量進一步證實。

6.凝血系統(tǒng)：研究顯示，住院COVID-19患者血漿D-二聚體>1500μg/L的比例達36%，與非入住ICU COVID-19患者比較，ICU患者具有更長的凝血酶原時間和更高的血漿D-二聚體水平，提示重型及危重型COVID-19 患者可能存在較高的血栓形成風(fēng)險，可能是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一[20]。且多種細胞因子均與促進凝血過程密切相關(guān)，COVID-19患者早期血漿TNF-α、IL-1β、IL-8水平均明顯高于對照組[8]。SARS-CoV-2感染引起的炎性因子及其他多種細胞因子水平的上調(diào)所帶來的炎性因子風(fēng)暴可能是引發(fā)凝血/纖溶系統(tǒng)異常的重要原因。另外，肝臟、腎臟功能的損傷也會造成患者一定程度的出凝血功能障礙。因此，應(yīng)綜合關(guān)注多器官功能，動態(tài)監(jiān)測COVID-19患者凝血功能從而減少血栓栓塞風(fēng)險的發(fā)生。

7.生殖系統(tǒng)：已有證據(jù)表明，睪丸(其中包括睪丸間質(zhì)細胞和輸精管細胞)是人體內(nèi)ACE2含量較高的位置。由此為SARS-CoV-2感染可能導(dǎo)致男性患者并發(fā)睪丸炎提供了理論基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)確診的81例育齡男性COVID-19患者血清促黃體生成素(LH)和催乳素水平較對照組明顯升高，但睪酮與卵泡刺激素相對LH的比值顯著降低，表明SARS-CoV-2感染導(dǎo)致睪丸功能障礙可能在這一變化過程中起重要作用。同時為COVID-19可能對男性生殖功能產(chǎn)生影響提供了首個間接臨床證據(jù)，但是，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致男性睪丸功能障礙的報道目前仍相對較少，仍需要開展更大的樣本量研究進一步證實。

三、展 望

COVID-19具有傳播途徑復(fù)雜、人群普遍易感、臨床表現(xiàn)各異等特點，短期內(nèi)在世界范圍內(nèi)快速增長，引起國際社會的廣泛關(guān)注。感染者除了存在典型呼吸系統(tǒng)癥狀，還可能對消化、心血管和泌尿等其他各系統(tǒng)功能造成損傷，尤其發(fā)生在重型、危重型患者。因此，早期關(guān)注COVID-19患者基礎(chǔ)疾病、綜合考慮保護多器官功能對于治療SARS-CoV-2感染、降低患者病死率和改善遠期預(yù)后十分重要。另外，目前多數(shù)研究支持SARS-CoV-2可能通過ACE2表達直接感染靶細胞、全身炎性反應(yīng)、免疫功能失調(diào)等途徑引起各系統(tǒng)損傷，但對于SARS-CoV-2導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的具體感染方式和發(fā)生分子機制尚未完全闡明，未來仍需要開展深入研究。