超聲波生物效應(yīng)研究及進(jìn)展

曹 權(quán) 胡玉剛 周 青 郭瑞強(qiáng)

人耳可聽(tīng)到的聲波頻率為20Hz～20kHz。頻率介于(20～2×106)kHz，無(wú)法被人耳聽(tīng)到的聲波被定義為超聲波。超聲波屬于一種機(jī)械波，方向性好，可在彈性介質(zhì)中連續(xù)傳播，在經(jīng)過(guò)不同聲阻抗界面時(shí)可反射或衍射，在醫(yī)學(xué)診斷以及工業(yè)檢測(cè)領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。如今，超聲波生物效應(yīng)亦引起廣泛關(guān)注和研究。該領(lǐng)域取得的較大進(jìn)展，使超聲波用于疾病的治療成為可能。本文就超聲波的生物效應(yīng)及其相關(guān)研究應(yīng)用做一綜述。

一、超聲波生物效應(yīng)

超聲波于1927年首次被發(fā)現(xiàn)可在機(jī)體組織中引起持續(xù)的生物效應(yīng)[1]。隨后，超聲波生物效應(yīng)相關(guān)的研究日益增多并逐漸被應(yīng)用于疾病的治療，為超聲波的醫(yī)學(xué)應(yīng)用開(kāi)辟了新的天地。超聲波不同的生物效應(yīng)在不同的文獻(xiàn)中均有報(bào)道，其中以機(jī)械效應(yīng)、產(chǎn)熱效應(yīng)以及空化效應(yīng)相關(guān)的研究最多。

1.機(jī)械效應(yīng)：超聲波具有機(jī)械波的屬性，本身具有多種力學(xué)參數(shù), 如質(zhì)點(diǎn)振動(dòng)速度、加速度、質(zhì)點(diǎn)位移幅度、聲強(qiáng)以及聲壓等[2]。超聲波使介質(zhì)質(zhì)點(diǎn)來(lái)回振蕩從而使介質(zhì)發(fā)生有節(jié)律的疏密變化。當(dāng)聲強(qiáng)在一定范圍內(nèi)時(shí), 生物組織產(chǎn)生的彈性振動(dòng)可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞器內(nèi)引起胞質(zhì)的振動(dòng)，細(xì)胞質(zhì)流動(dòng)性增強(qiáng)，胞質(zhì)組分之間交互作用增加，細(xì)胞新陳代謝增強(qiáng)。當(dāng)聲強(qiáng)超過(guò)某一閾值時(shí)，介質(zhì)質(zhì)點(diǎn)的振幅超過(guò)生物組織的彈性極限，生物組織微結(jié)構(gòu)受應(yīng)力作用而被拉傷，嚴(yán)重者甚至斷裂。

2.產(chǎn)熱效應(yīng)：生物組織具有一定的聲吸收特性。組織被超聲波輻照時(shí)，該組織可部分吸收超聲波的能量而發(fā)生產(chǎn)熱現(xiàn)象[2, 3]。組織被超聲波輻照時(shí)，超聲波的能量首先轉(zhuǎn)換成振動(dòng)質(zhì)點(diǎn)的動(dòng)能，質(zhì)點(diǎn)周期性振動(dòng)可引起彈性介質(zhì)中不同質(zhì)點(diǎn)之間相互摩擦，彈性質(zhì)點(diǎn)的動(dòng)能逐漸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為熱能。不難理解，超聲波的產(chǎn)熱效應(yīng)與其機(jī)械效應(yīng)是密切關(guān)聯(lián)的。

3.空化效應(yīng)：液性基質(zhì)中微小氣泡在超聲波的作用下，其外膜上各質(zhì)點(diǎn)周期性振動(dòng)，引起微小氣泡呼吸樣膨脹、壓縮，直至破裂的過(guò)程，被稱(chēng)之為空化效應(yīng)[4]。當(dāng)聲強(qiáng)較低時(shí), 氣泡表面有較小的速度梯度和微弱的黏滯力，微小氣泡呈呼吸樣膨脹和壓縮。微小氣泡此時(shí)相對(duì)穩(wěn)定，氣泡周?chē)陌|(zhì)流動(dòng)性增加，物質(zhì)交換加快，細(xì)胞新陳代謝增強(qiáng)。當(dāng)聲強(qiáng)較高時(shí)，微小氣泡瞬間崩潰，可產(chǎn)生高速?zèng)_擊波和射流，空化中心周?chē)纳锎蠓肿邮艿降膽?yīng)力增加，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)損傷或破壞。由此可見(jiàn)，超聲波的空化效應(yīng)與其機(jī)械效應(yīng)密切相關(guān)。

二、超聲的大體分類(lèi)

超聲波生物效應(yīng)與其強(qiáng)度、頻率、發(fā)放方式以及輻照方式關(guān)聯(lián)最為密切。超聲波按聲強(qiáng)可分為高強(qiáng)度超聲(≥3W/cm2)和低強(qiáng)度超聲(0～3W/cm2)；按頻率可分為低頻超聲(20Hz～200kHz)、中頻超聲(200kHz～3.0MHz)以及高頻超聲(3.0MHz～20.0MHz)；按聲波發(fā)放方式可分為連續(xù)超聲和脈沖超聲；按聲束輻照方式可分為聚焦超聲和非聚焦超聲[1]。在醫(yī)學(xué)診斷應(yīng)用中，一般使用的是低強(qiáng)度高頻連續(xù)非聚焦超聲。在治療應(yīng)用中，研究最多，應(yīng)用最廣的是高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound, HIFUS)和低強(qiáng)度脈沖超聲(low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS)兩大類(lèi)。

三、高強(qiáng)度聚焦超聲相關(guān)研究及應(yīng)用

HIFUS通過(guò)聚焦的方式使超聲波的能量集中于某一限定的區(qū)域，超聲波的產(chǎn)熱作用進(jìn)一步增強(qiáng)，局部組織溫度快速升高[5]。HIFUS可通過(guò)高溫破壞病變組織的結(jié)構(gòu)或功能，現(xiàn)已用于全身多種增生性或腫瘤性疾病的熱消融治療，具體闡述如下。

1.HIFUS在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：現(xiàn)有的大量臨床報(bào)告顯示，HIFUS對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤的治療效果顯著。HIFUS在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)引導(dǎo)下對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者進(jìn)行熱消融治療，隨訪(fǎng)30天后發(fā)現(xiàn)53%的患者生活質(zhì)量明顯改善，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。骨樣骨瘤雖是一種良性腫瘤，但它亦會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的疼痛，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大。傳統(tǒng)的外科手術(shù)可通過(guò)破壞骨樣骨瘤的病灶和鄰近的骨膜神經(jīng)而明顯緩解疼痛?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)顯示，骨樣骨瘤經(jīng)HIFUS熱消融治療，遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于常規(guī)手術(shù)，同時(shí)還有一定的無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)[7]。此外，HIFUS在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用也擴(kuò)展到低流量血管畸形、骨關(guān)節(jié)炎等疾病，其在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用值得期待。

2.HIFUS在泌尿生殖系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：在女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)疾病子宮腺肌病和子宮肌瘤的治療上，HIFUS與常規(guī)手術(shù)比較，治療效果類(lèi)似，但具有無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)[8]。前列腺增生癥是男性常見(jiàn)的良性疾病，輕癥患者多伴有尿頻、尿急，重癥患者可出現(xiàn)尿滯留，對(duì)男性生活質(zhì)量影響較大。近年來(lái)使用HIFUS治療亦取得較好療效，與藥物治療比較，療效更穩(wěn)定，與手術(shù)治療比較，創(chuàng)傷小，安全性更高[9]。此外，MRI引導(dǎo)下HIFUS熱消融治療現(xiàn)已被推薦用于前列腺癌的輔助治療，但僅限于低度至中度轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者[10,11]。多項(xiàng)研究調(diào)查了HIFUS在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腎腫瘤治療中的作用，HIFUS雖可顯著消融腫瘤，但僅推薦用于腎腫瘤≤4cm且不適合手術(shù)的患者[12]。

3.HIFUS在消化系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：肝臟相關(guān)腫瘤目前最常見(jiàn)的治療方式為藥物化療或手術(shù)切除。HIFUS雖然已被用于肝腫瘤消融，但主要用于肝腫瘤手術(shù)無(wú)法切除時(shí)的姑息治療。Chen等[13]臨床研究顯示，187例無(wú)法手術(shù)治療的肝癌患者實(shí)行超聲引導(dǎo)下HIFUS熱消融治療，左葉肝癌和右葉肝癌的成功率分別為90.5%和64.1%，HIFUS治療后預(yù)后良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。消化系統(tǒng)除部分肝癌外，許多胰腺癌患者亦無(wú)法實(shí)施手術(shù)治療?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)和回顧性研究提示，對(duì)于不能手術(shù)的胰腺癌，HIFUS可用于胰腺癌的姑息治療，緩解疼痛的效果顯著，且不會(huì)對(duì)外分泌或內(nèi)分泌功能產(chǎn)生負(fù)面影響。89例胰腺癌患者在超聲引導(dǎo)下實(shí)施HIFUS熱消融治療，不同分期胰腺癌患者的中位生存時(shí)間均顯著延長(zhǎng)，其中80.6%的患者疼痛癥狀明顯減輕[14]。由此可見(jiàn)，對(duì)于消化系統(tǒng)不能手術(shù)的腫瘤，HIFUS有較好的應(yīng)用前景。

4.HIFUS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：原發(fā)性震顫是成年人常見(jiàn)的神經(jīng)性運(yùn)動(dòng)障礙，傳統(tǒng)的治療方法有藥物、深部腦刺激以及手術(shù)等。傳統(tǒng)的藥物治療對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙雖有一定的緩解，但整體治療效果并不理想。手術(shù)治療較藥物治療雖有更好的緩解作用，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，亦未在臨床大量使用。有研究嘗試在MRI引導(dǎo)下使用HIFUS治療原發(fā)性震顫。現(xiàn)有臨床試驗(yàn)顯示，重度原發(fā)性震顫患者在磁共振引導(dǎo)下經(jīng)HIFUS治療后手震顫評(píng)分和生活質(zhì)量明顯改善[15]。此外，神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病等大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病使用傳統(tǒng)藥物治療時(shí)效果欠佳，藥物進(jìn)入腦組織被血-腦脊液屏障限制是其主要原因[16]。在MRI引導(dǎo)下，HIFUS可作用于毫米級(jí)精度的腦組織靶點(diǎn)，增加該區(qū)域腦血管的通透性，增加藥物向靶區(qū)腦組織的滲入，藥物治療的效果將顯著增加[17]。HIFUS對(duì)腦腫瘤亦有一定的治療作用，但相關(guān)研究大多仍處在前臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中[18]。

四、低強(qiáng)度脈沖超聲相關(guān)研究及應(yīng)用

HIFUS相關(guān)的研究起步早，應(yīng)用相對(duì)成熟，現(xiàn)已在臨床用于多種實(shí)體組織或器官結(jié)構(gòu)性病變的消融治療。與HIFUS比較，LIPUS輻照組織時(shí)并無(wú)明顯的產(chǎn)熱效應(yīng)。LIPUS獲得更多關(guān)注的是其機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)。LIPUS相關(guān)的研究起步稍晚，目前主要用于非腫瘤性疾病的輔助或康復(fù)治療。

1.LIPUS在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：盡管手法復(fù)位或手術(shù)治療現(xiàn)已可治愈絕大部分的骨折，然而臨床實(shí)踐中骨折后不愈合或延遲愈合的情況仍時(shí)有發(fā)生。LIPUS較早被用于骨折的治療，技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)已相對(duì)成熟。LIPUS用于新鮮骨折和骨折不愈合的治療均已獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)[19]。一項(xiàng)Meta分析提示，對(duì)非感染性骨折不愈合患者實(shí)施LIPUS輻照治療，其治愈率與外科手術(shù)的治愈率相近[20]。在一項(xiàng)使用LIPUS治療舟骨骨折延遲愈合的研究中，與1年后使用LIPUS輻照治療比較，1年內(nèi)開(kāi)始使用LIPUS輻照治療后的治愈率顯著增高，前者為29%，后者為91%[21]。以上結(jié)果提示，對(duì)于骨折不愈合患者，特別是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，LIPUS將是不錯(cuò)的替代治療方案，而當(dāng)骨折延遲愈合時(shí)可盡早開(kāi)始實(shí)施LIPUS輻照治療。

2.LIPUS在泌尿生殖系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：在泌尿生殖系統(tǒng)疾病中，LIPUS最常用于前列腺炎的治療，現(xiàn)已有大量的前列腺炎患者從LIPUS的輻照治療中受益。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LIPUS輻照可顯著降低前列腺中環(huán)氧合酶-2陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，因此環(huán)氧合酶-2可能是LIPUS發(fā)揮抗前列腺炎癥效應(yīng)的分子靶點(diǎn)[22]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦提示，糖尿病可導(dǎo)致大鼠的陰莖勃起功能障礙，而LIPUS輻照可顯著增加陰莖彈性纖維的數(shù)量和提高膠原Ⅰ/膠原Ⅲ的比例從而改善陰莖勃起功能障礙[23]。LIPUS雖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出對(duì)陰莖勃起功能障礙的治療潛力，但進(jìn)入臨床應(yīng)用仍有很長(zhǎng)的路要走。

3.LIPUS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：中樞神經(jīng)變性疾病和周?chē)窠?jīng)創(chuàng)傷性損傷的康復(fù)治療分別是神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科領(lǐng)域亟待解決的難題。治療上，中樞神經(jīng)變性疾病以傳統(tǒng)藥物為主，周?chē)窠?jīng)創(chuàng)傷性損傷以自體神經(jīng)移植術(shù)為主。神經(jīng)系統(tǒng)用藥因血-腦脊液屏障的限制而療效有限，同時(shí)手術(shù)治療亦存在一定的創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)，探究新的替代療法有較重要的臨床意義[24]。在三氯化鋁誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)損傷模型中，LIPUS 可通過(guò)顯著降低乙酰膽堿酯酶活性以及緩解β-淀粉樣蛋白的沉積而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在創(chuàng)傷性周?chē)窠?jīng)損傷的治療中，自體神經(jīng)移植雖然是實(shí)現(xiàn)斷端神經(jīng)再連接的最有效方式，但神經(jīng)再生緩慢或不良在移植后時(shí)有發(fā)生。這可能與移植后斷端神經(jīng)細(xì)胞接觸不完全有關(guān)。移植后進(jìn)一步給予LIPUS輻照可增強(qiáng)斷端神經(jīng)細(xì)胞之間的交互作用，可顯著促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的增殖和斷端神經(jīng)細(xì)胞的再生。LIPUS的促神經(jīng)修復(fù)作用另一方面亦可能是因?yàn)長(zhǎng)IPUS輻照可加速移植神經(jīng)周?chē)艿脑偕?，并可促進(jìn)軸突末端神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放以及增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換?，F(xiàn)階段LIPUS在中樞和外周神經(jīng)病變中的治療應(yīng)用都有一定的探究，但大部分都停留在基礎(chǔ)研究階段，其臨床轉(zhuǎn)化還需要更深入地研究。

4.LIPUS在心血管系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用:現(xiàn)已有研究將LIPUS用于心血管系統(tǒng)疾病的治療。在病毒感染性心肌炎中，LIPUS已被證實(shí)可通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)抑制心肌組織中的炎性反應(yīng)[25]。血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是強(qiáng)有力的微血管再生促進(jìn)因子。增加心肌組織VEGF的表達(dá)豐度，促進(jìn)心肌組織毛細(xì)血管再生，增加心肌組織血流再灌注是治療缺血性心肌病的有效策略之一。在心肌缺血小鼠模型中，8周的LIPUS輻照治療可顯著上調(diào)VEGF，明顯改善左心室射血功能。本課題組已有研究結(jié)果顯示，LIPUS輻照后，缺血區(qū)心肌組織中VEGF顯著上調(diào)，同時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)明顯下調(diào)，二者均可通過(guò)減少心肌組織氧化應(yīng)激來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。LIPUS在心血管系統(tǒng)疾病治療中的探究雖然處于起步階段，但已有的研究結(jié)果讓人備受鼓舞，該領(lǐng)域值得更多更深入的研究。

五、展 望

HIFUS相關(guān)的研究起步早，其在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域憑借其安全無(wú)創(chuàng)、成本低廉且可重復(fù)實(shí)施等優(yōu)勢(shì)，已在世界范圍內(nèi)用于全身大部分實(shí)體腫瘤以及多種增生性疾病的熱消融治療。LIPUS在疾病治療中的研究及應(yīng)用雖起步稍晚，但近年來(lái)已被應(yīng)用于全身多系統(tǒng)疾病的康復(fù)治療。隨著超聲波輻照技術(shù)的不斷進(jìn)步以及相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，HIFUS和LIPUS在疾病治療中的研究及應(yīng)用將不斷開(kāi)啟新的篇章，越來(lái)越多的患者將從中受益。希望本文能增強(qiáng)人們對(duì)超聲波生物效應(yīng)的理解，為后續(xù)相關(guān)的研究及應(yīng)用提供一定參考。