基于磁共振成像的阿爾茨海默病生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

靳致遠(yuǎn)

（北京航空航天大學(xué)北京學(xué)院 北京 100191）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種不可逆的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以淀粉斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理特征[1]，其臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、記憶缺失、時(shí)空定向障礙、行為異常和社交障礙等，其發(fā)病原因與遺傳和神經(jīng)生理因素有關(guān)[2]。由于AD 的發(fā)病機(jī)制尚不明了、疾病進(jìn)程不可逆，目前臨床上缺乏特效的治療方案，早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防顯得尤為重要。磁共振影像（MRI）中的生物標(biāo)志物作為可客觀測(cè)量的參數(shù)，為AD 的早期監(jiān)測(cè)和診斷提供了重要依據(jù)。MRI 包括結(jié)構(gòu)MRI、功能MRI（fMRI）、分子MRI 和動(dòng)脈自旋標(biāo)記MRI 等。本文主要綜述結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI 在AD 生物標(biāo)志物研究中的最新進(jìn)展。

1 結(jié)構(gòu)MRI與大腦皮質(zhì)區(qū)域萎縮

結(jié)構(gòu)MRI 可以揭示AD 進(jìn)程中情景記憶表現(xiàn)和灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化之間的關(guān)系。

MRI 是最早可定量、無(wú)創(chuàng)、低成本測(cè)定海馬體體積變化的技術(shù)手段。在AD 疾病進(jìn)程中，以輕度認(rèn)知障礙階段（MCI 階段）和癡呆階段（ADD 階段）患者為研究對(duì)象，MRI 顯示語(yǔ)言記憶缺損主要與海馬體體積減小和內(nèi)側(cè)顳葉密度下降密切相關(guān)[3]。利用結(jié)構(gòu)MRI 對(duì)大腦皮質(zhì)海馬亞區(qū)的研究表明，海馬亞區(qū)CA1體積下降與AD 的MCI 階段和ADD 階段的記憶表現(xiàn)特別相關(guān)[4]。AD 患者從MCI 階段發(fā)展到ADD 階段過(guò)程中，大腦皮質(zhì)額下回的體積減小與語(yǔ)言記憶的下降直接相關(guān)[5]，提示結(jié)構(gòu)MRI 對(duì)額下回的監(jiān)測(cè)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)AD 的發(fā)展進(jìn)程。

在AD 的特征性病理進(jìn)程中，內(nèi)側(cè)顳葉和其他區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能變化在臨床癥狀出現(xiàn)之前幾年就已經(jīng)開(kāi)始。雖然灰質(zhì)萎縮是研究最多的，但是大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)尤其是穹窿的降解可能先于灰質(zhì)萎縮。通過(guò)磁共振的擴(kuò)散張量成像（DTI）和其他互補(bǔ)成像技術(shù)可檢測(cè)到白質(zhì)的這些變化[6]。

類似于灰質(zhì)變化，大腦內(nèi)側(cè)顳葉和顳下區(qū)域前體白質(zhì)體積減少也與AD 的MCI 階段記憶力衰退相關(guān)[7]。與白質(zhì)神經(jīng)纖維密度和記憶相關(guān)的研究涉及幾個(gè)與內(nèi)側(cè)顳區(qū)相連的穹窿和扣帶的纖維束[8]。穹窿是位于內(nèi)側(cè)間腦中的整體白質(zhì)纖維束，它的纖維密度與記憶相關(guān)，并對(duì)AD 的MCI階段和ADD 階段有較好的預(yù)測(cè)能力，已成為MCI 和ADD 近期研究重點(diǎn)方面[6]。

基因APOEε4 攜帶者中大腦皮層內(nèi)嗅區(qū)白質(zhì)完整性與記憶表現(xiàn)相關(guān)。MRI 顯示的內(nèi)側(cè)顳葉白質(zhì)較低基線完整性，可以很好地預(yù)測(cè)兩年內(nèi)認(rèn)知正常人群轉(zhuǎn)換為AD 的MCI 階段記憶衰退的可能性[9]，這可被用作早期診斷AD 的生物標(biāo)志物。內(nèi)側(cè)顳葉白質(zhì)的體積和完整性與AD 的MCI 階段和ADD 階段中的記憶持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[7]。

總之，結(jié)構(gòu)MRI 研究表明，與情景記憶障礙密切相關(guān)的海馬體萎縮可以成為AD 的神經(jīng)退行性生物標(biāo)志物。后扣帶回和額中回等區(qū)域的體積和密度與記憶表現(xiàn)的關(guān)系，值得密切關(guān)注。通過(guò)磁共振擴(kuò)散張量成像和其他互補(bǔ)成像技術(shù)，觀測(cè)內(nèi)側(cè)顳葉及其相連的白質(zhì)完整性的損失，也可顯示AD 記憶衰退進(jìn)程。

2 功能MRI與大腦皮質(zhì)區(qū)域活化和連接

功能MRI（fMRI）是一種新興的神經(jīng)影像技術(shù)，它基于血氧水平依賴（BOLD）間接測(cè)量大腦神經(jīng)元活動(dòng)水平。根據(jù)掃描期間受試者是否被要求進(jìn)行某項(xiàng)任務(wù)，它分為任務(wù)態(tài)功能MRI（task-based fMRI）和靜息態(tài)功能MRI（resting state fMRI）。

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)是目前關(guān)注度很高的大腦皮層區(qū)域，由后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、外層頂葉皮層構(gòu)成，在不進(jìn)行任何特定外部任務(wù)活動(dòng)時(shí)呈現(xiàn)激活狀態(tài)，而在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)則會(huì)受到抑制[10]。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的區(qū)域與淀粉樣斑塊的區(qū)域高度重合，其活化水平和連接功能的損害與AD 的進(jìn)程具有極大的關(guān)聯(lián)。AD 研究者開(kāi)始通過(guò)功能MRI 對(duì)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域進(jìn)行分析檢測(cè)。

有研究者通過(guò)任務(wù)態(tài)功能MRI，來(lái)考察AD 患者與記憶相關(guān)的大腦皮質(zhì)區(qū)域激活模式。AD 高風(fēng)險(xiǎn)人群在記憶衰退癥狀之前就檢測(cè)到血氧水平的變化，揭示出大腦皮質(zhì)不同區(qū)域的不同活化模式，包括后扣帶回區(qū)的失活減少[11]、額葉區(qū)活化增加[12]和APOEε4 基因攜帶者前臨床階段超活化和低活化的不同表現(xiàn)[13]。AD 前驅(qū)期的這些活化模式提示，大腦皮層不同區(qū)域之間的補(bǔ)償機(jī)制使得AD 前期患者能夠維持正常的認(rèn)知水平。

AD 前驅(qū)期和MCI 階段在大腦皮質(zhì)區(qū)域間存在活化差異，可能是由于實(shí)施了不同的語(yǔ)言和視覺(jué)記憶任務(wù)或利用了不同的成像分析方法。任務(wù)態(tài)功能MRI 揭示出，AD 的ADD 階段情景記憶任務(wù)會(huì)引起內(nèi)側(cè)顳葉低活化、額葉超活化和后扣帶回失活減少。任務(wù)態(tài)功能MRI 是一種有應(yīng)用前景的檢測(cè)手段，可以檢測(cè)AD 連續(xù)體的早期變化。但是目前其結(jié)果尚不能單獨(dú)用于早期診斷或追蹤AD生物標(biāo)志物。

靜息態(tài)功能MRI 研究結(jié)果表明，左側(cè)顳中回與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間以及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接減少，與語(yǔ)言記憶衰退有關(guān)[14]，這在AD 的各個(gè)病程階段都得到印證[15]。海馬體、楔前葉、腦島、中央后回、額葉區(qū)等這些區(qū)域的萎縮，以及這些區(qū)域之間的功能連接減少，都能加速記憶功能的衰退[16-18]。內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)與藍(lán)斑核腦區(qū)、額葉內(nèi)區(qū)、枕葉皮層外側(cè)之間的功能連接減少，與言語(yǔ)記憶降低相關(guān)[19]。結(jié)合結(jié)構(gòu)MRI 揭示出的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)的結(jié)構(gòu)變化、任務(wù)態(tài)功能MRI 揭示出的失活水平降低，靜息態(tài)功能MRI 揭示出的功能連接減少，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)可用于AD 早期診斷。

盡管靜息態(tài)功能MRI 研究發(fā)現(xiàn)了尤其是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接減少與記憶衰退之間的密切穩(wěn)定關(guān)系，但是內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)連接減少與記憶下降之間的關(guān)系在整個(gè)AD 病程期仍需要更多的研究。目前靜息態(tài)功能MRI 本身還不足以提供和追蹤可靠的AD 生物標(biāo)志物。未來(lái)的研究方向是將靜息態(tài)功能MRI 與其他成像技術(shù)相結(jié)合，在支持診斷時(shí)密切結(jié)合結(jié)構(gòu)MRI、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）和腦脊液檢測(cè)（CSF）的結(jié)果綜合判斷。

3 結(jié)語(yǔ)

MRI 可以提供AD 與記憶缺失相關(guān)的幾種生物標(biāo)志物。最成熟的MRI 發(fā)現(xiàn)是海馬體萎縮，它與記憶衰退有關(guān)，目前用作AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，結(jié)構(gòu)MRI 揭示出幾個(gè)額葉和頂葉區(qū)域的萎縮，皮質(zhì)變薄和白質(zhì)改變與AD 早期的記憶缺陷相關(guān)。功能MRI 檢測(cè)到AD 大腦皮質(zhì)不同區(qū)域活化和連接的變化。任務(wù)態(tài)功能MRI 研究揭示了在記憶任務(wù)期間AD 患者內(nèi)側(cè)顳葉低活化，頂葉過(guò)度活化和額葉過(guò)度活躍。靜息態(tài)功能MRI 揭示了AD 早期與記憶相關(guān)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的變化。

對(duì)于以上潛在生物標(biāo)志物的運(yùn)用，還需結(jié)合多模式成像和廣泛的神經(jīng)生理評(píng)估來(lái)研究AD 的潛在病理，通過(guò)大量的樣本分析提高可靠性和準(zhǔn)確性，為AD 的臨床診斷提供更可靠精準(zhǔn)的信息。未來(lái)綜合運(yùn)用β-淀粉樣蛋白、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像、結(jié)構(gòu)MRI 和功能MRI 等多種手段進(jìn)行多模式生物標(biāo)志物研究將是一個(gè)重要的研究方向。